【正文】 ? 原料藥質(zhì)量標準? 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝的可接受標準及其一致性來制訂合適的原料藥質(zhì)量標準。質(zhì)量標準應(yīng)當(dāng)包括對雜質(zhì)的控制（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、殘留溶劑）。如原料藥有微生物控制的要求，應(yīng)制訂并符合總菌落數(shù)和有害微生物的控制限度標準。如原料藥有細菌內(nèi)毒素控制的要求，應(yīng)制訂并符合細菌內(nèi)毒素限度標準。3/5/2023質(zhì)量控制與質(zhì)量管理? 每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)分布圖，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些產(chǎn)品應(yīng)由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。雜質(zhì)分布圖應(yīng)注明觀察到的每一雜質(zhì)的鑒別或其定量分析指標（如保留時間）、雜質(zhì)范圍，以及已確認雜質(zhì)的類別（如有機雜質(zhì)、無機雜質(zhì)、溶劑）。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)。從植物或動物組織制得的原料藥通常不一定要有雜質(zhì)分布圖。3/5/2023質(zhì)量控制與質(zhì)量管理? 應(yīng)定期將雜質(zhì)分布圖與注冊申報中的雜質(zhì)情況，或與以往的雜質(zhì)數(shù)據(jù)比較，以查明原料、設(shè)備運行參數(shù)和生產(chǎn)工藝的修訂所致原料藥的變化。3/5/2023? 原料藥的持續(xù)穩(wěn)定性考察? 穩(wěn)定性考察樣品的包裝方式和包裝材質(zhì)應(yīng)當(dāng)與上市產(chǎn)品相同或相仿。? 正常批量生產(chǎn)的最初三批產(chǎn)品應(yīng)列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃，以進一步確認有效期。? 此后，應(yīng)每年至少將一批（除非當(dāng)年不生產(chǎn)）產(chǎn)品列入持續(xù)穩(wěn)定性考察計劃并檢驗，以確認穩(wěn)定性。? 有效期短的原料藥，在進行穩(wěn)定性考察時應(yīng)適當(dāng)增加檢驗頻次。3/5/2023API中的雜質(zhì)Impurities? Solvents 溶劑? Water 水? Metals 金屬? Salts 鹽? Organics 有機物? Byproduct 副產(chǎn)物? Degradants 降解物? Reactants, Intermediates, Catalysts, Ligands, Process Aids 反應(yīng)物 ,中間體 ,催化劑 ,配價物 ,添加劑An impurity is any ponent present in the intermediate or API that is not the desired entity雜質(zhì)是出現(xiàn)在 API或中間體中的任何不被期望產(chǎn)生的物質(zhì)。3/5/2023API中的雜質(zhì)? Impurity profile (identified and unidentified) for API should be established 應(yīng)建立雜質(zhì)概況 (已鑒定的和未鑒定的 )– identity (or some qualitative analytical designation) 鑒定 (或定性分析 )– range observed 監(jiān)測范圍– classification (inanic, anic, solvent, etc) 分類 (有機 ,無機 ,溶劑等 )Impurity profile is for typical batch produced by specific controlled production process 雜質(zhì)概況乃是針對由特定控制過程所生產(chǎn)的批次Normally not necessary for APIs from herbal or animal tissue source. Biotech covered in ICH Q6B對于來源于中草藥或動物組織器官的 API通常不要求建立雜質(zhì)概況。生物技術(shù)方面的有關(guān)問題在 ICH Q6B中會有專述。3/5/2023API中的雜質(zhì)? Impurity profile for API API的雜質(zhì)概況– pared at appropriate intervals vs profile in regulatory submission or historical data 定期與注冊的雜質(zhì)概況或歷史數(shù)據(jù)對比。? to detect changes resulting from modifications in raw materials, equipment operating parameters, production process 監(jiān)測由原材料 ,設(shè)備操作參數(shù) ,生產(chǎn)工藝的改變所帶來的變化。Why so much concern3/5/2023Importance of Impurities to API ProductionAPI生產(chǎn)中雜質(zhì)的重要性 ? Generally more potential residues or contaminants in API production than dosage form production一般而言 ,API生產(chǎn)比制劑生產(chǎn)有更多潛在殘留和污染的可能。? Presence of precursors and byproducts in APIs may be more serious than an excipient residue present in dosage forms API中的前體和副產(chǎn)品比制劑中的賦形劑殘留更為嚴重。3/5/2023歷史教訓(xùn)? 任意變更生產(chǎn)工藝產(chǎn)生新的雜質(zhì)，產(chǎn)生重大的安全問題。3/5/2023Presence of Impurities in APIs LTryptophan TragedyAPI中的雜質(zhì) :L色氨酸慘案? Changes in one manufacturer’s bacterial fermentation purification steps for producing the amino acid inadvertently introduced a trace contaminant, at a concentration % 一家廠商改變了細菌發(fā)酵 生產(chǎn)氨基酸過程中的提純步 驟 ,不經(jīng)意間引入了痕量污染 :濃度小于%。3/5/2023Presence of Impurities in APIs LTryptophan TragedyAPI中的雜質(zhì) :L色氨酸慘案? Impurity correlated with the outbreak of eosinophiliamyalgia syndrome (EMS) in persons who repeatedly consumed the amino acid as a dietary supplement 跟嗜曙紅細胞增多癥 (EMS)爆發(fā)相關(guān)聯(lián)的雜質(zhì)在人體內(nèi)不斷的消耗氨基酸作為其飲食的補充。3/5/2023? More than 1500 reported became ill before researchers established a clear link between EMS and 13 tainted lots of Ltryptophan produced by the modified process 據(jù)報道 ,在超過 1500人患病后 ,研究人員才發(fā)現(xiàn)EMS和修改工藝后生產(chǎn)出來的 13批被污染的 L色氨酸有關(guān)。? At least 27 people died from EMS directly or indirectly 直接或間接地 ,有至少 27人死于 EMS。Presence of Impurities in APIs LTryptophan TragedyAPI中的雜質(zhì) :L色氨酸慘案3/5/2023質(zhì)量控制與質(zhì)量管理? 重點檢查企業(yè)質(zhì)量保證體系的組織機構(gòu)， QA的職責(zé)，內(nèi)部質(zhì)量審計（自檢），產(chǎn)品質(zhì)量審計（年度質(zhì)量報告），用戶抱怨和產(chǎn)品收回、質(zhì)量標準和檢測規(guī)程的制定和管理程序，各種儀器的校驗，不符合質(zhì)量標準的檢測結(jié)果（OOS）的調(diào)查，檢驗方法的驗證文件和檢驗原始記錄，水質(zhì)檢測、微生物檢測和環(huán)境檢測的情況，留樣和穩(wěn)定性研究的方案和結(jié)果，雜質(zhì)檔案，取樣方法、樣品管理和取樣記錄等。3/5/2023質(zhì)量控制與質(zhì)量管理? 對于無菌原料藥還應(yīng)檢查? 效價測定室與微生物限度室是否嚴格分開，微生物限度室和陽性對照室是否在１萬級背景 100級層流下，共用空調(diào)系統(tǒng)時，陽性對照室是否全排；? 培養(yǎng)劑的配制、滅菌、和使用記錄是否完整和可追溯；無菌培養(yǎng)記錄的時間和溫度是否完整和可追溯；已滅菌培養(yǎng)劑是否做無菌檢查和靈敏度檢查 。? 陽性菌的傳代記錄是否完整和可追溯；? 無菌取樣是否符合藥典規(guī)定；無菌取樣如何避免污染；? 無菌檢驗方法是否進行驗證；? 不合格檢測結(jié)果是否按規(guī)定調(diào)查，復(fù)檢是否符合藥典規(guī)定。 3/5/2023案例? 頭孢類與非頭孢類車間共用空調(diào)間可能產(chǎn)生的交叉污染? 在老設(shè)備上新增品種的清洗驗證評價? 溶劑回收的質(zhì)量標準討論? 紅霉素發(fā)酵提取液加防腐劑3/5/2023? 特殊的小規(guī)模的原料藥生產(chǎn)可在實驗室的玻璃瓶中進行，精制工序可在局部層流保護下或密閉系統(tǒng)中進行。? 無菌原料藥如何進行培養(yǎng)基灌裝 3/5/2023?謝謝 !?請?zhí)釂栴}????3/5/2023謝謝觀看 /歡迎下載BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH