20xx版gmp附錄-原料藥-資料下載頁(yè)
2025-08-05 01:41本頁(yè)面
【正文】 步確認(rèn)有效期。（三）有效期短的原料藥，在進(jìn)行持續(xù)穩(wěn)定性考察時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加檢驗(yàn)頻次。第十章 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求第四十三條 采用傳統(tǒng)發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的應(yīng)當(dāng)在生產(chǎn)過(guò)程中采取防止微生物污染的措施。第四十四條 工藝控制應(yīng)當(dāng)重點(diǎn)考慮以下內(nèi)容：（一）工作菌種的維護(hù)。（二）接種和擴(kuò)增培養(yǎng)的控制。（三）發(fā)酵過(guò)程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的監(jiān)控。（四）菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率的監(jiān)控。（五）收集和純化工藝過(guò)程需保護(hù)中間產(chǎn)品和原料藥不受污染。（六）在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行微生物污染水平監(jiān)控，必要時(shí)進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素監(jiān)測(cè)。第四十五條 必要時(shí)，應(yīng)當(dāng)驗(yàn)證培養(yǎng)基、宿主蛋白、其它與工藝、產(chǎn)品有關(guān)的雜質(zhì)和污染物的去除效果。第四十六條 菌種的維護(hù)和記錄的保存：（一）只有經(jīng)授權(quán)的人員方能進(jìn)入菌種存放的場(chǎng)所。（二）菌種的貯存條件應(yīng)當(dāng)能夠保持菌種生長(zhǎng)能力達(dá)到要求水平，并防止污染。（三）菌種的使用和貯存條件應(yīng)當(dāng)有記錄。（四）應(yīng)當(dāng)對(duì)菌種定期監(jiān)控，以確定其適用性。（五）必要時(shí)應(yīng)當(dāng)進(jìn)行菌種鑒別。第四十七條 菌種培養(yǎng)或發(fā)酵：（一）在無(wú)菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體，應(yīng)當(dāng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。初始容器接種、轉(zhuǎn)種或加料（培養(yǎng)基、緩沖液）使用敞口容器操作的，應(yīng)當(dāng)有控制措施避免污染。（二）當(dāng)微生物污染對(duì)原料藥質(zhì)量有影響時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)當(dāng)在適當(dāng)?shù)目刂骗h(huán)境下進(jìn)行。（三）操作人員應(yīng)當(dāng)穿著適宜的工作服，并在處理培養(yǎng)基時(shí)采取特殊的防護(hù)措施。 （四）應(yīng)當(dāng)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)（如溫度、pH值、攪拌速度、通氣量、壓力）進(jìn)行監(jiān)控，保證與規(guī)定的工藝一致。必要時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)菌體生長(zhǎng)、產(chǎn)率進(jìn)行監(jiān)控。（五）必要時(shí)，發(fā)酵設(shè)備應(yīng)當(dāng)清潔、消毒或滅菌。（六）菌種培養(yǎng)基使用前應(yīng)當(dāng)滅菌。（七）應(yīng)當(dāng)制定監(jiān)測(cè)各工序微生物污染的操作規(guī)程，并規(guī)定所采取的措施，包括評(píng)估微生物污染對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，確定消除污染使設(shè)備恢復(fù)到正常的生產(chǎn)條件。處理被污染的生產(chǎn)物料時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)發(fā)酵過(guò)程中檢出的外源微生物進(jìn)行鑒別，必要時(shí)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。（八）應(yīng)當(dāng)保存所有微生物污染和處理的記錄。（九）更換品種生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)清潔后的共用設(shè)備進(jìn)行必要的檢測(cè)，將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。第四十八條 收獲、分離和純化：（一）收獲步驟中的破碎后除去菌體或菌體碎片、收集菌體組分的操作區(qū)和所用設(shè)備的設(shè)計(jì)，應(yīng)當(dāng)能夠?qū)⑽廴撅L(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。（二）包括菌體滅活、菌體碎片或培養(yǎng)基組分去除在內(nèi)的收獲及純化，應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取措施減少產(chǎn)品的降解和污染，保證所得產(chǎn)品具有持續(xù)穩(wěn)定的質(zhì)量。 （三）分離和純化采用敞口操作的，其環(huán)境應(yīng)當(dāng)能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量。（四）設(shè)備用于多個(gè)產(chǎn)品的收獲、分離、純化時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加相應(yīng)的控制措施，如使用專用的層析介質(zhì)或進(jìn)行額外的檢驗(yàn)。第十一章 術(shù)語(yǔ)第四十九條 下列術(shù)語(yǔ)含義是：（一）傳統(tǒng)發(fā)酵指利用自然界存在的微生物或用傳統(tǒng)方法（如輻照或化學(xué)誘變）改良的微生物來(lái)生產(chǎn)原料藥的工藝。用“傳統(tǒng)發(fā)酵”生產(chǎn)的原料藥通常是小分子產(chǎn)品，如抗生素、氨基酸、維生素和糖類。（二）非無(wú)菌原料藥法定藥品標(biāo)準(zhǔn)中未列有無(wú)菌檢查項(xiàng)目的原料藥。（三）關(guān)鍵質(zhì)量屬性指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。（四）工藝助劑在原料藥或中間產(chǎn)品生產(chǎn)中起輔助作用、本身不參與化學(xué)或生物學(xué)反應(yīng)的物料（如助濾劑、活性炭，但不包括溶劑）。（五）母液結(jié)晶或分離后剩下的殘留液。
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