原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求及案例分析(已修改)
2025-01-06 17:29 本頁(yè)面
【正文】 原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求及案例分析 主要內(nèi)容一、前言二、原料藥工藝變更研究和評(píng)價(jià)的一般原則三、原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求四、原料藥生產(chǎn)工藝變更案例分析五、小結(jié)一、前言一、前言原料藥生產(chǎn)工藝變更的重要性216。 原料藥的工藝研究是整個(gè)藥學(xué)研究的基礎(chǔ)，原料藥的工藝變更可能會(huì)引發(fā)原料藥的質(zhì)量變更、制劑的相關(guān)變更，并對(duì)原料藥質(zhì)量、制劑質(zhì)量產(chǎn)生重要影響。牽一發(fā)而動(dòng)全身！216。 原料藥的生產(chǎn)工藝變更是相對(duì)復(fù)雜的一類變更，對(duì)于同時(shí)存在多個(gè)變更事項(xiàng)的情況，原料藥的生產(chǎn)工藝變更皆應(yīng)視為主要變更。216。 應(yīng)充分評(píng)估原料藥的工藝變更對(duì)其他事項(xiàng)所帶來的風(fēng)險(xiǎn)一、前言與原料藥工藝變更研究相關(guān)的技術(shù)要求216。 《 已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》216。 《 化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 》216。 《 化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則 》216。 “ 關(guān)于按 CTD格式撰寫化學(xué)藥品注冊(cè)申報(bào)資料有關(guān)事項(xiàng)的通知 ” （國(guó)食藥監(jiān)注 【 2023】 387號(hào)）附件216。 ICH指導(dǎo)原則 Q Q Q Q Q11一、前言強(qiáng)調(diào)兩點(diǎn)216。 變更研究 ≠ 簡(jiǎn)化的研究216。 變更會(huì)引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于原料藥的生產(chǎn)工藝變更，這兩點(diǎn)尤其重要二、原料藥生產(chǎn)工藝變更研究和評(píng)價(jià)的一般原則二、一般原 則總體要求 變更研究指導(dǎo)原則中的要求： 不應(yīng)對(duì)藥物的安全性、有效性和質(zhì)量可控性產(chǎn)生負(fù)面影響； 新要求：216。 變更申請(qǐng)時(shí)的生產(chǎn)工藝研究和控制、質(zhì)量研究和控制等皆應(yīng)參照現(xiàn)行技術(shù)要求進(jìn)行；216。 生產(chǎn)工藝變更后，新工藝原料藥的質(zhì)量不僅要不低于原產(chǎn)品，其質(zhì)量還應(yīng)符合現(xiàn)行的技術(shù)要求。 二、一般原 則變更的分類 變更研究指導(dǎo)原則：按程度分類 Ⅰ 類變更 Ⅱ 類變更 Ⅲ 類變 小 大 Ⅰ 類變更 ：變更試劑、起始原料的來源 Ⅱ 類變更 ：變更試劑、中間體、起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) Ⅲ 類變更：變更反應(yīng)條件、合成路線 … … 變更程度越大，所引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)越高； 變更程度的大小是相對(duì)的，有時(shí) Ⅰ 類變更 也可能會(huì)對(duì)終產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性產(chǎn)生重要影響，應(yīng)進(jìn)行系統(tǒng)的研究與驗(yàn)證來評(píng)估變更所引發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。 二、一般原 則原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的邏輯基于風(fēng)險(xiǎn)控制 基于科學(xué)變更研究和風(fēng)險(xiǎn)控制的主體 申請(qǐng)人生 產(chǎn) 工 藝 的 變 更可能 對(duì)產(chǎn) 品的安全、有效和 質(zhì) 量可控性帶 來 風(fēng)險(xiǎn)分析 變 更 對(duì)產(chǎn) 品安全性、有效性和 質(zhì) 量可控性的影響，并通 過 系 統(tǒng) 的研究與 驗(yàn)證 來 評(píng) 估 這 種 變 更是否可控明確 變 更的 風(fēng)險(xiǎn) 能否接受，以確定 變 更是否可以 實(shí) 施制 訂風(fēng)險(xiǎn) 控制的有效措施三、原料藥生產(chǎn)工藝變更的技術(shù)要求三、技 術(shù) 要求原料藥工藝研究的研究?jī)?nèi)容（ 1）明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs）；（ 2）明確生產(chǎn)工藝路線，論證并制定起始原料；（ 3）研究確認(rèn)可能對(duì)原料藥的 CQAs產(chǎn)生影響的物料屬性（如起始原料、 中間體的屬性）及工藝參數(shù)、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（ CPPs）（ 4）研究確定物料屬性、工藝參數(shù)與原料藥 CQAs的關(guān)聯(lián)；（ 5）制定相關(guān)的控制策略、包括對(duì)物料屬性的控制（如起始原料、中間 體）、過程控制、終產(chǎn)品的控制。（ 6）生產(chǎn)工藝放大 —— 原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則（ 7）工藝驗(yàn)證 ——CTD 格式申報(bào)的技術(shù)要求 三、技 術(shù) 要求原料藥生產(chǎn)工藝變更研究的研究?jī)?nèi)容（ 1）明確原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（ CQAs）；（ 2）質(zhì)量分析分析：根據(jù)變更程度的大小及變更對(duì)原料藥CQAs的影響進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，明確風(fēng)險(xiǎn)控制策略和需要進(jìn)行的相關(guān)研究?jī)?nèi)容；（ 3）如變更涉及起始原料，應(yīng)論證起始原料選擇的合理性；（ 4）如變更涉及工藝步驟的變更，應(yīng)研究確認(rèn)變更后得生產(chǎn)工藝各步驟、尤其是變更步驟的所涉及的關(guān)鍵工藝參數(shù)是否需要進(jìn)行調(diào)整；三、技 術(shù) 要求（ 5）研究確定相關(guān)的控制策略是否需要進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整，以實(shí)現(xiàn)變更所引起風(fēng)險(xiǎn)的有效控制；（ 6）綜合評(píng)估變更能否實(shí)施，并經(jīng)工藝驗(yàn)證得以確認(rèn)；（ 7）結(jié)構(gòu)確認(rèn)方面，根據(jù)變更具體情況確定研究?jī)?nèi)容，研究變更是否引起原料藥化學(xué)結(jié)構(gòu)的變化、 CQAs的變化（雜質(zhì)譜、晶型、粒度等）；（ 8）針對(duì)變更可能對(duì)質(zhì)量產(chǎn)生的影響進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究，驗(yàn)證方法學(xué)是否適用，質(zhì)控限度是否需要調(diào)整；（ 9）研究確定變更是否引起原料藥穩(wěn)定性的變化。三、技 術(shù) 要求幾類重要變更的主要研究?jī)?nèi)容和技術(shù)要求 目前申報(bào)量較大的幾類重要變更：216。 變更整個(gè)工藝路線216。 縮短合成路線216。 變更反應(yīng)條件和參數(shù)、變更某步或幾步反應(yīng)以上幾類變更皆屬于 Ⅲ 類變更。三、技 術(shù) 要求重要變更之一 —— 變更整個(gè)工藝路線216。 動(dòng)植物提取 化學(xué)合成 216。 微生物發(fā)酵 化學(xué)合成
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