【正文】 I類變更涉及 47項(xiàng)補(bǔ)充申請(qǐng)事項(xiàng)，涉及變更處方中輔料、變更質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，變更生產(chǎn)工藝等。l TypeII變更 屬于顯著變更，需經(jīng)藥品主管當(dāng)局事先批準(zhǔn)后方可實(shí)施的變更。l 緊急安全性限制（ UrgentSafetyRestriction） 主要適用于藥品標(biāo)簽的即刻變化。l 此類變更是指藥品申請(qǐng)人對(duì)威脅公眾健康的事件采取的變更程序。l 美國(guó) FDA將補(bǔ)充申請(qǐng)分為三類 :l顯著變更 （ AMajorChange)指這種變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、純度、效價(jià)等有顯著影響，可能涉及產(chǎn)品安全性或有效性，需要經(jīng) FDA審查批準(zhǔn)后方可實(shí)施（ PriorApprovalSupplem）。 l中 度變更 （ AModerateChange)l 一類是至少在實(shí)施變更后產(chǎn)品上市銷售前 30天向 FDA提交補(bǔ)充申請(qǐng)，如果 FDA在收到申請(qǐng)后 30天內(nèi)無(wú)異議，則該變更可以實(shí)施，這一報(bào)告類別稱為 30天后生效的變更 （ SupplementChangesBeingEffectedin30Days）。l 另一類中度變更是在 FDA收到申請(qǐng)的同時(shí)即可實(shí)施的變更，這一報(bào)告類別稱為 立即生效的變更 （ aSupplementChangesBeingEffected）。如果 FDA審查后，不批準(zhǔn)上述兩種報(bào)告類別的中度變更， FDA會(huì)在收到申請(qǐng)后 30天內(nèi)通知藥品申請(qǐng)人停止銷售變更后產(chǎn)品。 l微小變更 （ AMinorChange)對(duì)產(chǎn)品影響不大，藥品申請(qǐng)人只需要在年度報(bào)告（ annualreport）中詳細(xì)闡述這種變更即可。 澳大利亞 TGA關(guān)于補(bǔ)充申請(qǐng)的管理模式與 EMEA基本一致，變更分為以下三類：l A類 變更 執(zhí)行時(shí)只需要通知 TGA（Notification），或根本不需要通知 TGA。l 該類變更實(shí)際上屬于 “告知并實(shí)施 ”的變更，或不需要通知即可實(shí)施的變更。ll B類 變更 由申辦人自我評(píng)估（ selfassessable），執(zhí)行時(shí)不需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn)，但必須在實(shí)施變更后兩個(gè)月內(nèi)通知 TGA， B類每種變更必須符合特定的前提條件，對(duì)于 B類變更研究驗(yàn)證工作， TGA有較明確的要求，申辦人按照要求對(duì)有關(guān)支持性數(shù)據(jù)進(jìn)行自我評(píng)估。l C類 變更 執(zhí)行前需要先經(jīng) TGA批準(zhǔn)（PriorApprovalRequied）。FDA、 EMEA、 TGA的共性：l 通過(guò)不同等級(jí)、程度的限定條件，將各類變更事項(xiàng)加以區(qū)劃分類。l 對(duì)嚴(yán)格設(shè)定條件下的微小變更、對(duì)藥品品質(zhì)無(wú)影響的，申請(qǐng)人按照發(fā)布的指導(dǎo)原則進(jìn)行自我評(píng)估。l 對(duì)相對(duì)放寬設(shè)定條件的、更大變更，需根據(jù)要求提供相應(yīng)的研究資料證明變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生影響 。l 主要啟示 :補(bǔ)充申請(qǐng)技術(shù)指導(dǎo)原則的基本框架應(yīng)對(duì)補(bǔ)充申請(qǐng)進(jìn)行 分類管理 。lSFDA對(duì)藥品補(bǔ)充申請(qǐng)分類原則 :分為三類：第一類 微小變更 ，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量不產(chǎn)生影響 。第二類 中度變更 ，須通過(guò)相應(yīng)的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生影響 。第三類 較大變更 ，須通過(guò)系列的研究驗(yàn)證工作證明對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量沒(méi)有產(chǎn)生負(fù)面影響。 變更的分類－ Ⅰ 類變更(1)變更試劑、起始原料的來(lái)源(2)提高 試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) (1)變更試劑、起始原料的來(lái)源 :變更原料藥合成工藝中所用試劑、起始原料的來(lái)源，而不變更其質(zhì)量，一般不會(huì)影響原料藥的質(zhì)量，不需要進(jìn)行研究驗(yàn)證工作。 實(shí)例 1: 維生素 E中間體 所用起始原料原來(lái)由國(guó)外進(jìn)口，為節(jié)約成本，改為由國(guó)內(nèi)廠家生產(chǎn) 。 經(jīng)對(duì)兩者的質(zhì)量進(jìn)行全面的比較研究，結(jié)果表明，國(guó)產(chǎn)的質(zhì)量與國(guó)外的一致 。 因此，采用國(guó)產(chǎn)的起始原料，不會(huì)引起原料藥的質(zhì)量降低，可免作進(jìn)一步的驗(yàn)證工作。 (2)提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 這種變更主要包括 試劑、起始原料、中間體新的質(zhì)控項(xiàng)目 。 原有質(zhì)控項(xiàng)目的限度要求 。 專屬性、靈敏度更高的分析方法等。 如 :所用起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有制定有關(guān)物質(zhì)的檢查，現(xiàn)增加該項(xiàng)的檢查。 起始原料或試劑的原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)物質(zhì)采用 TLC的方法，現(xiàn)采用靈敏度和專屬性更高的 HPLC法。實(shí)例 :巴洛沙星l 巴洛沙星（ 1）英文名為 Balofloxacin，l 化學(xué)名為： 1環(huán)丙基 6氟 1,4二氫 8甲氧基 7（ 3甲氨基 1哌啶基） 4氧代 3喹啉羧酸二水合物l 是日本中外制藥株式會(huì)社研制成功的新一代氟喹諾酮類抗菌藥，于 2023年末首次在韓國(guó)上市。外購(gòu)的 1環(huán)丙基 6,7二氟 1,4二氫 8甲氧基 4氧代 3喹啉羧酸乙酯（ 3）的制備路線： 質(zhì)量控制： 檢查項(xiàng)目 控制方法及限量 熔點(diǎn) 179－ 181℃ ； 含量 99% （ HPLC面積歸一化法） 有關(guān)物質(zhì) % （ HPLC面積歸一化法 ) 甲苯殘留量 % 二氯甲烷殘留量 % 對(duì)于這類變更，實(shí)際上提高了對(duì)試劑、起始原料、中間體的質(zhì)控要求，研究工作重點(diǎn)應(yīng)是對(duì)增加的方法或變更方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證，以考察方法是否可行。變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作? 變更試劑、起始原料來(lái)源 1 1,2,6? 提高試劑、起始原料、中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 2 1,3,4,5,6前提條件1 不降低試劑、起始原料的質(zhì)量。2 如涉及限度的變更，則應(yīng)在原質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的限度以內(nèi)進(jìn)行。研究驗(yàn)證工作1 說(shuō)明變更的原因。2 列出新來(lái)源的具體單位及分析報(bào)告。3 列出新、舊質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。4 對(duì)新分析方法進(jìn)行方法學(xué)研究驗(yàn)證。5 提供試劑、起始原料、中間體標(biāo)準(zhǔn)變更前后的檢驗(yàn)報(bào)告及圖譜。6 對(duì)變更后 3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。變更的分類－ Ⅱ 類變更l 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)這種變更包括 a.減少起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)控項(xiàng)目。b.或放寬限度 。c.或采用新分析方法替代現(xiàn)有方法，但新方法在專屬性、靈敏度等方面并未得到改進(jìn)和提高 前提條件：變更后原料藥的質(zhì)量不得降低 l 如 :這種變更可能是刪除一項(xiàng)不再需要或多余的檢查 la.因改變起始原料供貨商，某一雜質(zhì)已不存在的情況下，申請(qǐng)刪除該雜質(zhì)的檢查；l實(shí)例 :某原料藥改變了制備工藝，由甲苯 → 苯申請(qǐng)刪除質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中苯檢查項(xiàng)。b.某溶劑日常質(zhì)控已采用色譜方法對(duì)含量進(jìn)行檢查，申請(qǐng)刪除沸點(diǎn)檢查等。l 這種變更主要是在原料藥獲準(zhǔn)生產(chǎn)后，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)和數(shù)據(jù)積累的基礎(chǔ)上，或在生產(chǎn)工藝和過(guò)程質(zhì)控日漸成熟的基礎(chǔ)上提出的。l 此類變更的前提條件是：不涉及最后一步反應(yīng)中間體 。變更后原料藥的質(zhì)量不得降低 。l 例如 :l 擬將起始原料含量限度由 98102% 修改為 90102% ，需對(duì)使用接近含量下限（ 90% ）的起始原料制備的中間體或原料藥進(jìn)行考察，證明變更前后質(zhì)量的 等同性 。如果發(fā)現(xiàn)變更前后原料藥的質(zhì)量不等同，這種變更已超出 II類變更的范疇，需要按照 III類變更的要求進(jìn)行更全面的研究。l如無(wú)充分的理由，l一般不鼓勵(lì)進(jìn)行此種變更 變更情況 前提條件 研究驗(yàn)證工作? 變更起始原料、溶劑、試劑及中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)1,2 1,2,3前提條件1不涉及 最后一步反應(yīng)中間體 。2 不應(yīng)導(dǎo)致原料藥質(zhì)量的降低。研究驗(yàn)證工作1說(shuō)明變更的原因及合理性。2制訂新 的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并進(jìn)行檢驗(yàn)，記錄相關(guān)圖譜。3對(duì) 變更前后該步反應(yīng)產(chǎn)物（或原料藥）質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比研究。4對(duì)連續(xù)生產(chǎn)的 3批原料藥進(jìn)行檢驗(yàn)。變更的分類－ Ⅲ 類變更l 此類變更比較復(fù)雜，一般認(rèn)為可能對(duì)原料藥或藥品質(zhì)量產(chǎn)生較顯著的影響。l 包括 :l a.變更反應(yīng)條件 。l b.變更某一步或幾步反應(yīng)，甚至整個(gè)合成路線等 。l c.將