原料藥生產(chǎn)工藝及特性鑒定(存儲(chǔ)版)
【正文】 雜質(zhì) A的限度定的限度定 為為 ＜＜ 10% 。據(jù)。的來(lái)源，提供控制限度。 特性鑒定36 雜質(zhì)雜質(zhì) （（ 續(xù)續(xù) ）） 雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜 分析的方法：分析的方法： ? 結(jié)結(jié) 合起始原料的合成工合起始原料的合成工 藝藝 分析其中的分析其中的 雜質(zhì)雜質(zhì) ? 根據(jù)工根據(jù)工 藝藝 路路 線(xiàn)線(xiàn) 推推 測(cè)測(cè) 可能的副反可能的副反 應(yīng)產(chǎn)應(yīng)產(chǎn) 物物 ? 根據(jù)副根據(jù)副 產(chǎn)產(chǎn) 物的物的 結(jié)結(jié) 構(gòu)推構(gòu)推 測(cè)測(cè) 副副 產(chǎn)產(chǎn) 物的后物的后 續(xù)產(chǎn)續(xù)產(chǎn) 物物 ? 其他：其他： 副副 產(chǎn)產(chǎn) 物與物與 終產(chǎn)終產(chǎn) 品的品的 進(jìn)進(jìn) 一步反一步反 應(yīng)產(chǎn)應(yīng)產(chǎn) 物？物？ 不同步不同步 驟驟 的副的副 產(chǎn)產(chǎn) 物之物之 間間 的相互反的相互反 應(yīng)產(chǎn)應(yīng)產(chǎn) 物？物？ 特性鑒定37 雜質(zhì)雜質(zhì) （（ 續(xù)續(xù) ））雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜 分析分析 舉舉 例例 ———— 異煙肼合成中的雜質(zhì)譜分析異煙肼合成中的雜質(zhì)譜分析 特性鑒定4氰基吡啶氰基吡啶 異煙酰胺異煙酰胺 異煙肼異煙肼工工 藝雜質(zhì)藝雜質(zhì) 分析：分析： 起始原料起始原料 4氰氰 基吡基吡 啶啶 引入的引入的 雜質(zhì)雜質(zhì) 水解反水解反 應(yīng)應(yīng) 步步 驟產(chǎn)驟產(chǎn) 生的生的 雜質(zhì)雜質(zhì) 縮縮 合反合反 應(yīng)應(yīng) 步步 驟產(chǎn)驟產(chǎn) 生的生的 雜質(zhì)雜質(zhì) 38異煙異煙 肼雜質(zhì)譜肼雜質(zhì)譜 分析（分析（ 續(xù)續(xù) ））? 起始原料起始原料 4氰基吡啶中的雜質(zhì)分析氰基吡啶中的雜質(zhì)分析4氰基吡啶的合成：氰基吡啶的合成：起始原料中可能存在的雜質(zhì)起始原料中可能存在的雜質(zhì)：： 特性鑒定4甲基吡啶甲基吡啶 3甲基吡啶甲基吡啶 3氰基吡啶氰基吡啶 異煙酸異煙酸 異煙酰胺異煙酰胺 39異煙酸異煙酸 ：異煙酰胺進(jìn)一步水解產(chǎn)生：異煙酰胺進(jìn)一步水解產(chǎn)生煙酰胺煙酰胺 ：： 3氰基吡啶水解產(chǎn)物氰基吡啶水解產(chǎn)物 特性鑒定異煙異煙 肼雜質(zhì)譜肼雜質(zhì)譜 分析（分析（ 續(xù)續(xù) ））? 水解反水解反 應(yīng)應(yīng) 步步 驟雜質(zhì)驟雜質(zhì) 分析分析4氰基吡啶氰基吡啶 ：未反應(yīng)的起始原料：未反應(yīng)的起始原料403吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼： 煙酰胺縮合產(chǎn)物煙酰胺縮合產(chǎn)物 特性鑒定異煙異煙 肼雜質(zhì)譜肼雜質(zhì)譜 分析（分析（ 續(xù)續(xù) ））? 縮縮 合反合反 應(yīng)應(yīng) 步步 驟雜質(zhì)驟雜質(zhì) 分析分析41 特性鑒定異煙酸和異煙異煙酸和異煙 肼發(fā)肼發(fā) 生的副反生的副反 應(yīng)應(yīng)異煙異煙 肼雜質(zhì)譜肼雜質(zhì)譜 分析（分析（ 續(xù)續(xù) ））? 縮縮 合反合反 應(yīng)應(yīng) 步步 驟產(chǎn)驟產(chǎn) 生的生的 雜質(zhì)雜質(zhì)？42 特性鑒定異煙異煙 肼雜質(zhì)譜肼雜質(zhì)譜 分析（分析（ 續(xù)續(xù) ））? 縮縮 合反合反 應(yīng)應(yīng) 步步 驟產(chǎn)驟產(chǎn) 生的生的 雜質(zhì)雜質(zhì)異煙酸異煙酸 ：異煙酰胺進(jìn)一步水解產(chǎn)生：異煙酰胺進(jìn)一步水解產(chǎn)生異煙酰胺異煙酰胺 ：未反應(yīng)的中間體：未反應(yīng)的中間體肼肼 ：反應(yīng)試劑：反應(yīng)試劑3吡啶甲酰肼：吡啶甲酰肼： 煙酰胺縮合產(chǎn)物煙酰胺縮合產(chǎn)物43 特性鑒定異煙 肼雜質(zhì) 情況分析表雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)名稱(chēng) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源 雜質(zhì)控雜質(zhì)控制限度制限度 是否定入是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3甲基吡啶甲基吡啶及后續(xù)轉(zhuǎn)化及后續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物產(chǎn)物起始原料中起始原料中的雜質(zhì)及后的雜質(zhì)及后續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物續(xù)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物………… …………4甲基吡啶甲基吡啶 起始原料中起始原料中的雜質(zhì)的雜質(zhì) ………… …………4氰基吡啶氰基吡啶 未反應(yīng)的起未反應(yīng)的起始原料始原料 ………… …………44 特性鑒定異煙 肼雜質(zhì) 情況分析表（ 續(xù) ）雜質(zhì)名稱(chēng)雜質(zhì)名稱(chēng) 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來(lái)源雜質(zhì)來(lái)源 雜質(zhì)控雜質(zhì)控制限度制限度 是否定入是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異煙酸異煙酸起始原料中的雜質(zhì)起始原料中的雜質(zhì)、反應(yīng)副產(chǎn)物、反應(yīng)副產(chǎn)物、降解產(chǎn)物降解產(chǎn)物………… …………異煙酰胺異煙酰胺起始原料中的雜質(zhì)起始原料中的雜質(zhì)、未反應(yīng)的中間體、未反應(yīng)的中間體、降解產(chǎn)物、降解產(chǎn)物………… …………………… ………… ………… ………… …………45小小 結(jié)結(jié) ：：? 原料藥都應(yīng)進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，為工藝的優(yōu)化、過(guò)原料藥都應(yīng)進(jìn)行雜質(zhì)譜分析，為工藝的優(yōu)化、過(guò)程控制措施的建立與雜質(zhì)分析方法的選擇提供依據(jù)程控制措施的建立與雜質(zhì)分析方法的選擇提供依據(jù)? 原料藥雜質(zhì)情況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用原料藥雜質(zhì)情況一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)，通過(guò)對(duì)起始原料和工藝過(guò)程的系統(tǒng)起始原料有關(guān)，通過(guò)對(duì)起始原料和工藝過(guò)程的系統(tǒng)分析，全面了解產(chǎn)品中的雜質(zhì)情況分析，全面了解產(chǎn)品中的雜質(zhì)情況? 在在 雜質(zhì)譜雜質(zhì)譜 分析的基分析的基 礎(chǔ)礎(chǔ) 上，上， 針對(duì)針對(duì) 性的建立有關(guān)物性的建立有關(guān)物 質(zhì)質(zhì)檢查檢查 方法，以有效控制方法，以有效控制 產(chǎn)產(chǎn) 品品 質(zhì)質(zhì) 量量 特性鑒定46四、存在的問(wèn)題? 工藝信息部分?起始原料選擇不當(dāng)?工藝描述過(guò)于簡(jiǎn)略?關(guān)鍵工藝與參數(shù)未作深入研究與確認(rèn)?過(guò)程控制缺乏或不足：缺乏對(duì)反應(yīng)進(jìn)程與中間體的控制?注冊(cè)批的規(guī)模過(guò)小，不能反映實(shí)際的生產(chǎn)規(guī)模?未提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告 /批生產(chǎn)記錄樣稿47? 特性鑒定部分存在的問(wèn)題?未對(duì)所有的結(jié)構(gòu)特征（如立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型 ） 進(jìn)行完整的確證?缺乏對(duì)雜質(zhì)譜及其來(lái)源進(jìn)行分析?未對(duì)超過(guò)鑒定限度的雜質(zhì)進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證?未對(duì)終產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中是否控制上述雜質(zhì)及其限度制定提供依據(jù)48五、結(jié)五、結(jié) 語(yǔ)語(yǔ) ? 附件 2格式 →CTD 格式：不僅是格式的簡(jiǎn)單變化，其實(shí)質(zhì)在于有效落實(shí)了全面系統(tǒng)的質(zhì)量控制的理念。? 從理從理 論論 上推上推 導(dǎo)導(dǎo) 出出 雜質(zhì)結(jié)雜質(zhì)結(jié) 構(gòu)，便于構(gòu)，便于 雜質(zhì)雜質(zhì) 定性和定性和文獻(xiàn)比文獻(xiàn)比 對(duì)對(duì) 。量。 ? 列出所有關(guān)列出所有關(guān) 鍵鍵 步步 驟驟 （包括（包括 終產(chǎn)終產(chǎn) 品的精制、品的精制、 純純 化化工工 藝藝 步步 驟驟 等）及其工等）及其工 藝藝 參數(shù)的控制范參數(shù)的控制范 圍圍 。 生產(chǎn)信息12 物料控制物料控制 按照工按照工 藝藝 流程流程 圖圖 中的工序，列表中的工序，列表 給給 出生出生 產(chǎn)產(chǎn) 中用到的所有中用到的所有物料（如起始物料、反物料（如起始物料
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