【正文】 應(yīng)支持 表表 32 批分析匯總（頁面有限，部分批次未列表中）批分析匯總（頁面有限，部分批次未列表中）批號 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點(diǎn) 批量（支）收率 樣品用途 樣品質(zhì)量含量 有關(guān)物質(zhì) 性狀090801 20230801 注射劑車間 32023 % 臨床研究 % % 白色結(jié)晶性粉末100501 20230508 中試車間 20237 % 質(zhì)量研究 % % 白色結(jié)晶性粉末101101 20231111 注射劑車間 50436 % 工藝驗(yàn)證 % % 白色結(jié)晶性粉末生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化n 生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化 包裝材料包裝材料 /容器容器 包裝材料包裝材料 /容器容器216。頭孢和稀泥無菌粉與溴化丁基膠塞的相容性研究資料略。高度關(guān)注關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)范圍，因劑型而異：輸液：原輔料預(yù)處理，內(nèi)包材的滅菌，過濾過程、灌裝過程、滅菌過程工藝描述不應(yīng)遮遮掩掩，至少普通技術(shù)人員可重復(fù)生產(chǎn)出合格樣品工藝描述原則 生產(chǎn)工藝和過程控制（（ 3）主要的生產(chǎn)設(shè)備）主要的生產(chǎn)設(shè)備 片劑：混合機(jī)、制粒機(jī)、壓片機(jī)片劑：混合機(jī)、制粒機(jī)、壓片機(jī) 表表 36 主要生產(chǎn)設(shè)備主要生產(chǎn)設(shè)備（（ 4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模： 大生產(chǎn)批與注冊批的比例（大生產(chǎn)批與注冊批的比例（ 10：： 1））設(shè)備名稱 型號 生產(chǎn)廠家 主要技術(shù)參數(shù)洗烘灌塞聯(lián)動機(jī)組 QCLXX 東東市東東鎮(zhèn)制藥機(jī)械有限公司 適用規(guī)格： 25ml生產(chǎn)能力： 50100瓶 /分干燥溫度： 300350 ℃灌裝精度： %固體制劑的大生產(chǎn)規(guī)模不得超過注冊批的 10倍超了呢？估計要補(bǔ)充申請了吧 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制216。如：顆粒中間體如：顆粒中間體 水分水分 含量均勻度等含量均勻度等關(guān)鍵步驟 工藝參數(shù)范圍 關(guān)鍵步的確定依據(jù)丁基膠塞的滅菌 略 關(guān)系到終產(chǎn)品的無菌保證管制抗生素玻璃瓶的滅菌 略 關(guān)系到終產(chǎn)品的無菌保證分裝 略 嚴(yán)重影響裝量、無菌 工藝驗(yàn)證和評價工藝驗(yàn)證和評價216。 如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細(xì)的精制工藝及其驗(yàn)證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料 本品為注射用無菌粉末，沒有添加任何附加劑，原料藥信息見表 38。 CTD式原料藥主要研究信息匯總表式原料藥主要研究信息匯總表216。 藥品名稱藥品名稱216。 理化性質(zhì)理化性質(zhì)216。 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息216。 （（ 1）工藝流程圖：參見申報資料）工藝流程圖：參見申報資料 （（ Page XX））216。 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制216。 工藝驗(yàn)證方案（工藝驗(yàn)證方案（ 編號：編號： SHPVXXXX，版本號：，版本號： SHPXXXX）和驗(yàn)證）和驗(yàn)證報告（報告（ 編號：編號： SHVRXXXX，版本號：，版本號： SHRXXXX）參見申報資料）參見申報資料（（ Page XX）。我公司正是該專利的申請人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開的路線。 詳細(xì)信息參見申報資料詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX）。）。 雜質(zhì)情況分析見表雜質(zhì)情況分析見表 24。 +~176。）。 詳細(xì)信息參見申報資料詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX ）。 （（ a）） TLC驗(yàn)證驗(yàn)證216。 包裝材料和容器包裝材料和容器 包裝材料和容器包裝材料和容器216。500lx 0天、 5天、 10天 0天、 5天、 10天加速試驗(yàn)： 40177。216。 表表 212 穩(wěn)定性研究結(jié)果穩(wěn)定性研究結(jié)果216。 （（ 3）包裝材料及容器）包裝材料及容器216。 相容性相容性 處方組成處方組成 原料藥原料藥216。處方開發(fā)過程示例 制劑相關(guān)特性制劑相關(guān)特性n 簡要對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)進(jìn)行分析如 pH、離子強(qiáng)度、溶出度、再分散性、復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等。項目 包裝容器 配件包材類型 管制抗生素玻璃瓶 ， 5ml；注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞，溴化丁基橡膠 抗生素瓶用鋁塑組合蓋 包材生產(chǎn)商 東東市新材料有限公司 東東市新材料有限公司包材注冊證號 國藥包字 2023XXXX；國藥包字 2023XXXX 國藥包字 2023XXXX包材注冊證有效期有效期至 2023年 X月 X日；有效期至 2023年 X月 X日有效期至 2023年 X月 X日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號YBBXXXX2023； YBBXXXX2023 YBBXXXX2023 生產(chǎn)生產(chǎn)六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。詳細(xì)內(nèi)容參見申報資料和范圍。 中間體的質(zhì)量控制參見申報資料中間體的質(zhì)量控制參見申報資料 （（ Page XX）?？瞻着a(chǎn)記錄空白批生產(chǎn)記錄252。 有關(guān)物質(zhì)及含量測定的色譜條件（略）。 有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果見表有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果見表 2 210，詳細(xì)信息參見申。 ≤300個 /g（ 25um) ≤6000個 /g（ 10um)。其他制劑：同上或252。）。216。 生產(chǎn)工藝變化匯總示例 包器裝材料包器裝材料 /容器容器（（ 1）包材的相關(guān)信息）包材的相關(guān)信息 相容性相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。相容性試驗(yàn)結(jié)果示例晶型控制示例 輔料輔料 制劑研究制劑研究 處方開發(fā)過程處方開發(fā)過程 處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料（（ Page xx）。 生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的開發(fā)216。 表表 21 產(chǎn)品組成產(chǎn)品組成 216。216。 詳細(xì)信息參見申報資料詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX）。 表表 210 樣品情況樣品情況 表表 211 試驗(yàn)條件試驗(yàn)條件批號 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點(diǎn) 批量 包裝 試驗(yàn)類型100401 20230408 南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 去包裝 影響因素試驗(yàn)100401 20230408 南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 小型鋁瓶 加速、長期試驗(yàn)100402 20230411 南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 小型鋁瓶 加速、長期試驗(yàn)100403 20230414 南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 小型鋁瓶 加速、長期試驗(yàn)試驗(yàn)條件 計劃取樣點(diǎn) 已完成的取樣點(diǎn)高溫試驗(yàn)： 60℃ 0天、 5天、 10天 0天、 5天、 10天高濕試驗(yàn)： 25℃ ， RH90%177。 詳細(xì)信息參見申報資料詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX）。 對照品對照品216。 216。 216。 表表 25 頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)216。）。216。速度外，其他工藝參數(shù)無大的變化，工藝路線沒有改變。 頭孢和稀泥是全新的化合物，專利頭孢和稀泥是全新的化合物，專利 法即以化合物法即以化合物 I和和 II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實(shí)現(xiàn)頭為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實(shí)現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。 關(guān)鍵步驟 工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng) 溫度 4~+4 ℃ ，攪拌 30~50rpm，反應(yīng)時間 4~5h?；磻?yīng) 溫度 15~25 ℃ ，攪拌 30~50rpm，反應(yīng)時間 7~9h精制過程 溫度 20~30 ℃ ，攪拌 30~50rpm，加料速率 50ml/min 工藝驗(yàn)證和評價工藝驗(yàn)證和評價216。 （（ 3）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料）生產(chǎn)設(shè)備：參見申報資料 （（ Page XX））216。 生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品生產(chǎn)商信息應(yīng)與生產(chǎn)許可證、藥品 GMP證書等證明性文件證書等證明性文件載明的信息一致載明的信息一致 生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)工藝和過程控制216。 216。 分子式：分子式： C19H20N6O8S3 216。 格式的固定性本表的格式、目錄及項目編號不能改變五、五、 CTD式（式（ Drug Substance， S）） 原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 CTD式式 原料藥原料藥 藥學(xué)申報資料藥學(xué)申報資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝和特性鑒定和特性鑒定216。 工藝驗(yàn)證內(nèi)容很豐富，批量設(shè)備選擇及評估可接受浮動的工藝參數(shù)，可挑戰(zhàn)參數(shù)甚至接近限度 原輔料的控制原輔料的控制216。 列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（含項目、方法和限度）列出中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)（含項目、方法和限度），并提供中間體質(zhì)量控制的方法學(xué)驗(yàn)證資料。 5ml管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通過溫度達(dá)管制抗生素玻璃瓶先用注射用水清洗，最后通過溫度達(dá) 350℃℃ 的隧的隧 道烘箱滅菌，冷卻，待用道烘箱滅菌，冷卻，待用 ……..( 該部分內(nèi)容涉密，略）。的，可滿足貯藏、使用要求。 工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研工藝研究的主要變更（包括批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等的變化）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究究216。根據(jù)制劑需要 選擇必要的輔料216。晶型252。 表表 31 產(chǎn)品組成產(chǎn)品組成216。 CTD式制劑藥學(xué)申報資料式制劑藥學(xué)申報資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝216。 無機(jī)雜質(zhì)216。詳細(xì)的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去的結(jié)構(gòu)確證研究資料（略去 1000字）。 提供提供 詳細(xì)的研究資料詳細(xì)的研究資料 （研究方法、結(jié)果、結(jié)論）（研究方法、結(jié)果、結(jié)論），以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控，以說明關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性制范圍的合理性216。 目的：目的：216。 表表 33 關(guān)鍵步驟信息表關(guān)鍵步驟信息表 216。起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。 （（ 4）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍）批量范圍：說明大生產(chǎn)的擬定批量范圍 生產(chǎn)工藝和過程控制（ 1） 工藝流程圖工藝流程圖 應(yīng)包括如下信息：應(yīng)包括如下信息：n 各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的各起始原料、中間體、終產(chǎn)品的 化學(xué)名稱或代號、化化學(xué)名稱或代號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)，學(xué)結(jié)構(gòu)式、分子式和分子量，如有立體化學(xué)學(xué)結(jié)構(gòu)，應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型應(yīng)標(biāo)明立體構(gòu)型n 各步驟所用各步驟所用 溶劑、催化劑、試劑溶劑、催化劑、試劑 等等n 各步驟的各步驟的 操作參數(shù)操作參數(shù) （如溫度、時間、壓力、（如溫度、時間、壓力、 PH值等值等））n 各關(guān)鍵步驟，過程控制點(diǎn)各關(guān)鍵步驟，過程控制點(diǎn) 工藝流程圖示例工藝流程圖示例（（ 1）工藝流程圖）工藝流程圖216。 熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為 134~139℃℃ （分解）（分解）216。 分子式：分子式： C19H20N6O8S3 216。 CTD式式 制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 空白批記錄空白批記錄216。 系統(tǒng)論證藥品的 生產(chǎn)步驟、過程、設(shè)備、原材料、人員 等因素216。 一般而言，放行標(biāo)準(zhǔn)的要求 嚴(yán)于 貨架期標(biāo)準(zhǔn)216。 在 申報注冊前 連續(xù)生產(chǎn)的三批樣品（至少相當(dāng)于中試批）216。二、名詞解釋二、名詞解釋216。 模塊 3： 質(zhì)量部分216。 CTD （ Common Technical Document）216。CTD格式化申報資料培訓(xùn)格式化申報資料培訓(xùn)南京正大天晴制藥有限公司南京正大天晴制藥有限公司 2023年年 10月月 序言序言各位領(lǐng)導(dǎo)和同事：各位領(lǐng)導(dǎo)和同事： 下午好！下午好！今天我們和大家共同交流一下今天我們和大家共同交流一下 格式化申報資料（格式化申報資料（CTD）及對研發(fā)和審評的相關(guān)要求，）及對研發(fā)和審評的相關(guān)要求， 不當(dāng)之處敬請批評指不當(dāng)之處敬請批評指正！正！目錄目錄216。 致謝致謝一、 CTD簡介n n CTD背景（必要性）n CTD的總體要求及結(jié)構(gòu)n CTD框架對比n CTD的特點(diǎn)及基本要求n CTD與原附件 2格式的對比 CTD定義及構(gòu)成定義及構(gòu)成216。 模塊 2： CTD文件概述 216。國內(nèi)外 CTD格式總體框架對比（原料藥）國內(nèi)外 CTD格式總體框架對比（制劑）我國 CTD的 特點(diǎn)特點(diǎn) 及基本要求n 技術(shù)要求、申報資料格式逐步 與國際接軌n 對藥品研發(fā)、注冊申報的 指導(dǎo)更為具體n 進(jìn)一步提高申報資料的 規(guī)范性 ，促進(jìn)我國藥物研發(fā)水平的提升，并有利于我國藥品進(jìn)軍國際市場n 進(jìn)一步提升 審評的全面性、系統(tǒng)性和科學(xué)