【正文】 過程起始原料固定來源制法？對起始原料的要求n 起始原料 GMP監(jiān)管的起點n 對起始原料的要求 ： 對起始原料供應商的要求n 應有 完善的生產與質量控制體系n 對供應商進行嚴格的 供應商審計 ，以保證供應商在按照 約定的工藝 在良好的生產與質量控制體系下生產出 符合要求的起始原料起始原料內控標準的要求 關鍵步驟和中間體的控制關鍵步驟和中間體的控制關鍵步驟關鍵步驟 ：： 216。 關鍵步驟關鍵步驟 /關鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應在關鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應在 藝開發(fā)階段獲取信息藝開發(fā)階段獲取信息關鍵步驟的界定216。 中間體中間體 V無需分離，直接進入下一步反應，中間體無需分離，直接進入下一步反應，中間體 III的質量控制標準如下：的質量控制標準如下：216。）。 確保批準工藝確保批準工藝 在生產線能夠連續(xù)性的生產出在生產線能夠連續(xù)性的生產出質量一致的藥品質量一致的藥品 ，實現(xiàn)生產過程的最優(yōu)化，實現(xiàn)生產過程的最優(yōu)化216。 驗證結果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合質量標準的產品驗證結果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合質量標準的產品 。 詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產工藝的詳細說明在工藝開發(fā)過程中生產工藝的 主要變化主要變化（批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化（批量、設備、工藝參數(shù)以及工藝路線等的變化）以及相關的）以及相關的 支持性驗證研究資料支持性驗證研究資料中試商業(yè)化小試 生產工藝的開發(fā)生產工藝的開發(fā)n 重點關注：工藝研究數(shù)據匯總表工藝研究數(shù)據匯總表批號 試制日期 試制地點 試制目的 /樣品用途批量 收率 工藝 樣品質量含量 有關物質 性狀100301 20230301 公司實驗室 優(yōu)化工藝、初步質量研究、影響因素試驗482g % 同 % % 白色結晶性粉末100303 20230307 公司實驗室 優(yōu)化工藝、初步質量研究 495g % 同 % % 白色結晶性粉末100401 20230408 中試車間 質量研究、加速 /長期試驗 % 同 % % 白色結晶性粉末100402 20230411 中試車間 質量研究、加速 /長期試驗 % 同 % % 白色結晶性粉末100403 20230414 中試車間 質量研究、加速 /長期試驗 % 同 % % 白色結晶性粉末101001 20231008 原料車間 工藝驗證、注冊申報 % 同 % % 白色結晶性粉末101002 20231011 原料車間 工藝驗證、注冊申報 % 同 % % 白色結晶性粉末101003 20231014 原料車間 工藝驗證、注冊申報 % 同 % % 白色結晶性粉末 特性鑒定特性鑒定 結構和理化性質結構和理化性質（（ 1）結構確證）結構確證216。216。字）。對于已知雜質需提供結構確證的資料雜質名稱 雜質結構 雜質來源 雜質控制限度 是否定入質量標準a —— 工藝雜質，源于起始原料 —— 懸而未決b —— 工藝雜質，源于起始原料 —— 懸而未決V —— 中間產物 —— 懸而未決乙腈 CH3CN 殘留溶劑 410ppm 未檢出，不定丙酮 CH3COCH3 殘留溶劑 5000ppm 定入重金屬 —— 無機雜質 20ppm 定入 雜質雜質n 雜質譜分析對原料藥在合成、精制和貯存過程中可能產生的包括實際存在的和潛在的雜質進行分析216。 。 根據工藝路線推測可能的 副產物和副反應216。 CTD式式 原料藥原料藥 藥學申報資料藥學申報資料 生產工藝生產工藝和特性鑒定和特性鑒定216。 致謝致謝四、四、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 藥學申報資料藥學申報資料 處方工藝部分處方工藝部分 劑型及產品組成劑型及產品組成216。 （（ 1）本品為注射用無菌粉末，產品組成見表）本品為注射用無菌粉末，產品組成見表 31。216。分析與生產及制劑性能相關的關鍵理化特性252。吸濕性252。主藥與輔料、輔料與輔料間 不發(fā)生不良相互作用252。研究信息（處方設計、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）研究信息（處方設計、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）216。 簡述生產工藝的選擇和優(yōu)化過程簡述生產工藝的選擇和優(yōu)化過程216。 （（ 1）包材類型、來源及相關證明性文件，提供包材的檢驗報告（包材生產商或）包材類型、來源及相關證明性文件，提供包材的檢驗報告（包材生產商或供應商）供應商） 表表 33 包材信息包材信息216。（（ 3）所選包材的支持性研究）所選包材的支持性研究 6個月的加速試驗及個月的加速試驗及 12個月的長期試驗結果表明，本品選擇的包裝材料是合理個月的長期試驗結果表明，本品選擇的包裝材料是合理的，可滿足貯藏、使用要求。項目 包裝容器 配件包材類型 管制抗生素玻璃瓶 ， 5ml；注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞，溴化丁基橡膠 抗生素瓶用鋁塑組合蓋 包材生產商 東東市新材料有限公司 東東市新材料有限公司包材注冊證號 國藥包字 2023XXXX；國藥包字 2023XXXX 國藥包字 2023XXXX包材注冊證有效期 有效期至 2023年 X月 X日；有效期至 2023年 X月 X日 有效期至 2023年 X月 X日包材質量標準編號 YBBXXXX2023； YBBXXXX2023 YBBXXXX2023 包裝材料包裝材料 /容器容器 包裝材料包裝材料 /容器容器 相容性相容性制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料資料 . 3 生產生產 批處方批處方 批處方批處方216。 代表批次：代表批次： 101101（工藝驗證批也是注冊批）（工藝驗證批也是注冊批）216。 列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍列出所有關鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍216。216。 無菌制劑和特殊工藝的制劑無菌制劑和特殊工藝的制劑 提供工藝驗證方案和驗證報告，工藝應在預定參數(shù)范圍內進行提供工藝驗證方案和驗證報告，工藝應在預定參數(shù)范圍內進行216。）。 表表 38 原料藥信息原料藥信息 216。 名詞解釋名詞解釋216。 CTD式制劑主要研究信息匯總表式制劑主要研究信息匯總表216。 信息的索引性同申報資料及相關附件標明索引、保持對應216。 中文通用名：頭孢和稀泥中文通用名：頭孢和稀泥216。 結構式：結構式：216。 本品為白色結晶性粉末，無臭，味苦本品為白色結晶性粉末，無臭，味苦216。(10% 水溶液水溶液 )216。 生產商生產商216。 216。 （（ 2）） 工藝描述：工藝描述： 216。 詳細內容參見申報資料詳細內容參見申報資料 （（ Page XX））216。 關鍵步驟及其工藝參數(shù)關鍵步驟及其工藝參數(shù) 控制范圍控制范圍 見表見表 22表表 22 物料控制信息表物料控制信息表216。 中間體的質量控制中間體的質量控制 參見申報資料參見申報資料 （（ Page XX）） 。）。 貌似在重慶會上，專家也表達了類似的意思貌似在重慶會上，專家也表達了類似的意思 生產工藝的開發(fā)生產工藝的開發(fā) 生產工藝的開發(fā)生產工藝的開發(fā)（（ a）工藝路線的選擇依據）工藝路線的選擇依據216。也正是專利中公開的路線。在工藝放大過程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無大的變化，工藝路線沒有改變。）。熔融分解。216。 詳細信息參見申報資料詳細信息參見申報資料 （（ Page XX ）。216。雜質名稱 雜質結構 雜質來源a —— 工藝雜質，源于起始原料b —— 工藝雜質，源于起始原料V —— 中間產物乙腈 CH3CN 殘留溶劑丙酮 CH3COCH3 殘留溶劑重金屬 —— 無機雜質 原料藥的控制原料藥的控制 原料藥的控制原料藥的控制 質量標準質量標準216。溶液的顏色與澄清度 CP方法 澄清無色 澄清無色，如顯渾濁，與 1號濁度標準液比不得更濃溶液的 pH CP方法 ~ ~鑒別 HPLC 與對照品主峰保留時間一致 與對照品主峰保留時間一致有關物質 HPLC % %水分 CP方法 % %重金屬 CP方法 20ppm 20ppm可見異物 CP方法 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定不溶性微粒 CP方法 ≤3000個 /g（ 10um)。（（ c）含量測定的色譜條件）含量測定的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以 液（取醋酸銨液（取醋酸銨 ，加水溶解，加冰醋酸，加水溶解，加冰醋酸 6ml與適量的水使成與適量的水使成 1000ml，搖勻，搖勻，即得）即得） 甲醇（甲醇（ 94：： 6）為流動相；流速為）為流動相；流速為 ；檢測波長為；檢測波長為 270nm。216。 表表 26 有關物質檢查方法學驗證總結有關物質檢查方法學驗證總結216。）。 質量標準制定依據以及質量對比研究結果參見申報資料質量標準制定依據以及質量對比研究結果參見申報資料 （（ Page XX）） 。 用二氯甲烷用二氯甲烷 /丙酮（丙酮（ 9:1）、石油醚）、石油醚 /丙酮（丙酮（ 5:2）和正己烷）和正己烷 /乙酸乙酯（乙酸乙酯（ 1：： 1）三個）三個展開系統(tǒng)，在展開系統(tǒng)，在 GF254板上點樣展開，結果顯示除主斑點外無其他可見斑點板上點樣展開，結果顯示除主斑點外無其他可見斑點 。216。 表表 29 包裝材料和容器信息包裝材料和容器信息216。 包材類型應寫明結構材料、規(guī)格等，如復合膜袋包裝組成為：聚包材類型應寫明結構材料、規(guī)格等，如復合膜袋包裝組成為：聚酯酯 /鋁鋁 /聚乙烯復合膜袋聚乙烯復合膜袋項目 包裝容器包材類型 藥用鋁瓶， 10L包材生產商 東東市新材料有限公司包材注冊證號 國藥包字 2023XXXX包材注冊證有效期 有效期至 2023年 X月 X日包材質量標準編號 YBBXXXX2023 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結穩(wěn)定性總結216。2℃ 、 RH75177。 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性研究方案上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性研究方案216。 擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。個月。 穩(wěn)定性研究詳細信息參見穩(wěn)定性研究詳細信息參見 （（ Page XX））考察項目 方法及限度（要求） 試驗結果性狀 目視，應為白色結晶性粉末 影響因素試驗考察 10天，結果符合規(guī)定加速試驗考察期間，各時間點均符合規(guī)定長期試驗 0~12月考察期間，各時間點均符合規(guī)定有關物質 HPLC法，總雜質不得過 % 影響因素試驗考察 10天，在高溫、高濕、強光條件下呈增加趨勢，高濕條件下水分稍有增加，但各時間點仍符合規(guī)定加速試驗考察期間，各時間點均符合規(guī)定，總體呈現(xiàn)增加趨勢長期試驗 0~12月考察期間，總雜質最大為 %，未顯示出明顯的變化趨勢含量 HPLC法，應不少于 % 影響因素試驗考察 10天，在高溫、高濕、強光條件下呈下降趨勢，但各時間點仍符合規(guī)定加速試驗考察期間，各時間點均符合規(guī)定，總體呈下降趨勢長期試驗 0~12月考察期間，各時間點均符合規(guī)定六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。216。 管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量成分 用量 過量加入 作用 執(zhí)行標準頭孢和稀泥 無 活性成分 注冊標準輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— —— 產品開發(fā)產品開發(fā)簡要說明產品開發(fā)目標，包括劑型、規(guī)格選擇依據簡要說明產品開發(fā)目標，包括劑型、規(guī)格選擇依據等。 制劑研究制劑研究216。簡述原料藥和輔料的相容性試驗結果。性、粒度分布等）及其控制。n 提供自研產品與對照品在處方開發(fā)過程中進行的質量特性對比研究結果 。設備、工藝參數(shù)等）及相關的支持性驗證研究。 批處方批處方 216。）。詳細內容參見申報資料 （（ Page xx））216。 關鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見申報資料關鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見申報資料 （（Page XX）。）。工藝驗證報告（編號：工藝驗證報告（編號： ，版本號：，版本號： ））216。 驗證承諾書驗證承諾書六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表 原輔料的控制原輔料的控制 216。 表表 28 質量標準（頁面有限，表中有缺項）質量標準（頁面有限，表中有缺項）成分 生產商 批準文號 質量標準頭孢和稀泥 南京正大天晴制藥有限公司 —— 申報標準原輔料、工藝用溶劑一個也不能少檢查項目 方法 放行標準限度 貨架期標準限度外觀 觀察法 白色結晶性粉末 白色結晶性粉末鑒別 HPLC 與對照品主峰保留時間一致 與對照品主峰保留時間一致有關物質 HPLC % %水分 CP方法 % %可見異物 CP方法 應符合規(guī)定 應符合規(guī)定不溶性微粒 CP方法 ≤3000個 /g（ 10um)。有關物質及含量測定的色譜條件（略）。 分析方法的驗證分析方法的驗證2