【正文】 唑 5基基 ]硫代硫代 ]甲基甲基 ]5硫雜硫雜 1氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)[]辛辛 2烯烯 2羧酸羧酸216。 結(jié)構(gòu)式：結(jié)構(gòu)式：216。 分子量：分子量： 理化性質(zhì)理化性質(zhì)216。 本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦本品為白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦216。 熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為 134~139℃℃ （分解）（分解）216。(10% 水溶液水溶液 )216。 沸點(diǎn) /溶液 pH/分配系數(shù) /解離系數(shù) /用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物） /生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息216。 生產(chǎn)商生產(chǎn)商216。 地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)惠歐路 9號(hào)號(hào)216。 216。 生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制生產(chǎn)工藝和過(guò)程控制216。 （（ 2）） 工藝描述：工藝描述： 216。精制品。 詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX））216。 （（ 4）大生產(chǎn)的擬定批量：）大生產(chǎn)的擬定批量： 10kg~50kg/批批 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制216。 關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù) 控制范圍控制范圍 見(jiàn)表見(jiàn)表 22表表 22 物料控制信息表物料控制信息表216。）。 中間體的質(zhì)量控制中間體的質(zhì)量控制 參見(jiàn)申報(bào)資料參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）） 。 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)216。）。 216。 貌似在重慶會(huì)上，專家也表達(dá)了類似的意思貌似在重慶會(huì)上，專家也表達(dá)了類似的意思 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā) 生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)（（ a）工藝路線的選擇依據(jù)）工藝路線的選擇依據(jù)216。我公司正是該專利的申請(qǐng)人，所選擇的工藝路線孢和稀泥的合成。也正是專利中公開(kāi)的路線。 工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，小試批規(guī)模約工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，小試批規(guī)模約 500g，反應(yīng)主要在，反應(yīng)主要在 20L的圓底燒瓶中的圓底燒瓶中進(jìn)行；中試批規(guī)模約進(jìn)行；中試批規(guī)模約 5kg，主要設(shè)備為，主要設(shè)備為 500L的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)模約模約 10kg，主要設(shè)備為，主要設(shè)備為 1000L的反應(yīng)釜。在工藝放大過(guò)程中，除攪拌速度外，其他工藝參數(shù)無(wú)大的變化，工藝路線沒(méi)有改變。216。）。 表表 23 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號(hào) 試制日期 批量 收率 試制目的 /樣品用途樣品質(zhì)量含量 有關(guān)物質(zhì) 性狀100301 20230301 482g % 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、% % 白色結(jié)晶性粉末100302 20230304 476g % 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究 % % 白色結(jié)晶性粉末100303 20230307 495g % 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究 % % 白色結(jié)晶性粉末100401 20230408 % 質(zhì)量研究、影響因素試驗(yàn)、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn)% % 白色結(jié)晶性粉末100402 20230411 % 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % % 白色結(jié)晶性粉末100403 20230414 % 質(zhì)量研究、加速 /長(zhǎng)期試驗(yàn) % % 白色結(jié)晶性粉末101001 20231008 % 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % % 白色結(jié)晶性粉末101002 20231011 % 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % % 白色結(jié)晶性粉末101003 20231014 % 工藝驗(yàn)證、注冊(cè)申報(bào) % % 白色結(jié)晶性粉末 特性鑒定特性鑒定 特性鑒定特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（（ 1）結(jié)構(gòu)確證）結(jié)構(gòu)確證216。熔融分解。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）。216。）。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX ）。 雜質(zhì)雜質(zhì) 雜質(zhì)雜質(zhì)216。216。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX ）。雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來(lái)源a —— 工藝雜質(zhì)，源于起始原料b —— 工藝雜質(zhì)，源于起始原料V —— 中間產(chǎn)物乙腈 CH3CN 殘留溶劑丙酮 CH3COCH3 殘留溶劑重金屬 —— 無(wú)機(jī)雜質(zhì) 原料藥的控制原料藥的控制 原料藥的控制原料藥的控制 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)216。 詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX ））檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀 觀察法 白色結(jié)晶性粉末 白色結(jié)晶性粉末比旋度 CP方法 +~176。溶液的顏色與澄清度 CP方法 澄清無(wú)色 澄清無(wú)色，如顯渾濁，與 1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比不得更濃溶液的 pH CP方法 ~ ~鑒別 HPLC 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì) HPLC % %水分 CP方法 % %重金屬 CP方法 20ppm 20ppm可見(jiàn)異物 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒 CP方法 ≤3000個(gè) /g（ 10um)。 ≤600個(gè) /g（ 25um)細(xì)菌內(nèi)毒素 CP方法 無(wú)菌 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定含量 HPLC 按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于 % 按無(wú)水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于 % 分析方法分析方法（（ a）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以 液（取醋酸銨液（取醋酸銨 ，加水溶解，加冰醋酸，加水溶解，加冰醋酸 6ml與適量的水使成與適量的水使成 1000ml，搖勻，搖勻，即得）即得） 甲醇（甲醇（ 94：： 6）為流動(dòng)相；流速為）為流動(dòng)相；流速為 ；檢測(cè)波長(zhǎng)為；檢測(cè)波長(zhǎng)為 270nm 。（（ c）含量測(cè)定的色譜條件）含量測(cè)定的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以 液（取醋酸銨液（取醋酸銨 ，加水溶解，加冰醋酸，加水溶解，加冰醋酸 6ml與適量的水使成與適量的水使成 1000ml，搖勻，搖勻，即得）即得） 甲醇（甲醇（ 94：： 6）為流動(dòng)相；流速為）為流動(dòng)相；流速為 ；檢測(cè)波長(zhǎng)為；檢測(cè)波長(zhǎng)為 270nm。 分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）。216。 如檢測(cè)聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到如檢測(cè)聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到 TLC， 均應(yīng)列出均應(yīng)列出 分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見(jiàn)表有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測(cè)定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見(jiàn)表 2 27和和 28。 表表 26 有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)有關(guān)物質(zhì)檢查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)216。 表表 27 丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 表表 28含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)含量測(cè)定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)216。）。 三批樣品（三批樣品（ 10100 10100 101003）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料）的檢驗(yàn)報(bào)告參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）） 。 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)以及質(zhì)量對(duì)比研究結(jié)果參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）） 。 申報(bào)資料中所用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：申報(bào)資料中所用對(duì)照品為自制對(duì)照品，標(biāo)定方法如下：216。 用二氯甲烷用二氯甲烷 /丙酮（丙酮（ 9:1）、石油醚）、石油醚 /丙酮（丙酮（ 5:2）和正己烷）和正己烷 /乙酸乙酯（乙酸乙酯（ 1：： 1）三個(gè)）三個(gè)展開(kāi)系統(tǒng)，在展開(kāi)系統(tǒng)，在 GF254板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn)板上點(diǎn)樣展開(kāi)，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無(wú)其他可見(jiàn)斑點(diǎn) 。 （（ b）） HPLC檢測(cè)檢測(cè)216。216。）。 表表 29 包裝材料和容器信息包裝材料和容器信息216。216。 包材類型應(yīng)寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚包材類型應(yīng)寫明結(jié)構(gòu)材料、規(guī)格等，如復(fù)合膜袋包裝組成為：聚酯酯 /鋁鋁 /聚乙烯復(fù)合膜袋聚乙烯復(fù)合膜袋項(xiàng)目 包裝容器包材類型 藥用鋁瓶， 10L包材生產(chǎn)商 東東市新材料有限公司包材注冊(cè)證號(hào) 國(guó)藥包字 2023XXXX包材注冊(cè)證有效期 有效期至 2023年 X月 X日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào) YBBXXXX2023 穩(wěn)定性穩(wěn)定性 穩(wěn)定性總結(jié)穩(wěn)定性總結(jié)216。 5% 0天、 5天、 10天 0天、 5天、 10天強(qiáng)光照射試驗(yàn)： 4500lx177。2℃ 、 RH75177。2℃ 、 RH60177。 上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性研究方案上市后穩(wěn)定性承諾和穩(wěn)定性研究方案216。）。 擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。216。個(gè)月。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)216。 穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見(jiàn)穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見(jiàn) （（ Page XX））考察項(xiàng)目 方法及限度（要求） 試驗(yàn)結(jié)果性狀 目視，應(yīng)為白色結(jié)晶性粉末 影響因素試驗(yàn)考察 10天，結(jié)果符合規(guī)定加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定長(zhǎng)期試驗(yàn) 0~12月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì) HPLC法，總雜質(zhì)不得過(guò) % 影響因素試驗(yàn)考察 10天，在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下呈增加趨勢(shì)，高濕條件下水分稍有增加，但各時(shí)間點(diǎn)仍符合規(guī)定加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，總體呈現(xiàn)增加趨勢(shì)長(zhǎng)期試驗(yàn) 0~12月考察期間，總雜質(zhì)最大為 %，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)含量 HPLC法，應(yīng)不少于 % 影響因素試驗(yàn)考察 10天，在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下呈下降趨勢(shì)，但各時(shí)間點(diǎn)仍符合規(guī)定加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，總體呈下降趨勢(shì)長(zhǎng)期試驗(yàn) 0~12月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 （（ 1）） 劑型及組成劑型及組成216。216。 （（ 2）無(wú)專用溶劑）無(wú)專用溶劑216。 管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量成分 用量 過(guò)量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 無(wú) 活性成分 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— —— 產(chǎn)品開(kāi)發(fā)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格選擇依據(jù)簡(jiǎn)要說(shuō)明產(chǎn)品開(kāi)發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格選擇依據(jù)等。216。 制劑研究制劑研究216。 包裝材料容器包裝材料容器216。簡(jiǎn)述原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果。216。性、粒度分布等）及其控制。）。n 提供自研產(chǎn)品與對(duì)照品在處方開(kāi)發(fā)過(guò)程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果 。 簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程簡(jiǎn)述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過(guò)程216。設(shè)備、工藝參數(shù)等）及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究。簡(jiǎn)述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。 批處方批處方 216。 生產(chǎn)工藝和工藝控制生產(chǎn)工藝和工藝控制216。）。 (2) 工藝描述：按單元操作過(guò)程簡(jiǎn)述工藝，明確主要操作流程、工藝參數(shù)工藝描述：按單元操作過(guò)程簡(jiǎn)述工藝，明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。詳細(xì)內(nèi)容參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page xx））216。 (4) 大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：大生產(chǎn)的擬定規(guī)模： 注意注冊(cè)批和生產(chǎn)批的比例（注意注冊(cè)批和生產(chǎn)批的比例（ 10））成分 用量 過(guò)量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 100g 無(wú) 活性成分 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— ——上規(guī)模 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制 216。 關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見(jiàn)申報(bào)資料關(guān)鍵步驟確定與工藝參數(shù)控制范圍確定參見(jiàn)申報(bào)資料 （（Page XX）。216。）。無(wú)菌制劑和采用特殊工藝的制劑：無(wú)菌制劑和采用特殊工藝的制劑：252。工藝驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)：工藝驗(yàn)證報(bào)告（編號(hào)： ，版本號(hào)：，版本號(hào)： ））216。工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)：工藝驗(yàn)證方案（編號(hào)： ，版本號(hào)：，版本號(hào)： ））252。 驗(yàn)證承諾書驗(yàn)證承諾書六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表 原輔料的控制原輔料的控制 216。 制劑的質(zhì)量控制制劑的質(zhì)量控制216。 表表 28 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（頁(yè)面有限，表中有缺項(xiàng)）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（頁(yè)面有限，表中有缺項(xiàng)）成分 生產(chǎn)商 批準(zhǔn)文號(hào) 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 南京正大天晴制藥有限公司 —— 申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)原輔料、工藝用溶劑一個(gè)也不能少檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀 觀察法 白色結(jié)晶性粉末 白色結(jié)晶性粉末鑒別 HPLC 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì) HPLC % %水分 CP方法 % %可見(jiàn)異物 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒 CP方法 ≤3000個(gè) /g（ 10um)。 ≤600個(gè) /g（ 25um)細(xì)菌內(nèi)毒素 CP方法 無(wú)菌 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定含量 HPLC ≥97%（無(wú)水物計(jì)），標(biāo)示量的 95%~105%（平均裝量計(jì)） ≥95%（無(wú)水物計(jì)），標(biāo)示量的 90%~110%（平均裝量計(jì)）六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表 分析方法分析方法 216。有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定的色譜條件（略）。 分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料分析方法詳細(xì)信息參見(jiàn)申報(bào)資料 （（ Page XX）。 分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證2