【正文】 定依據(jù)關(guān)鍵步驟確定依據(jù) 參見申報資料參見申報資料 （（ Page XX）。 關(guān)鍵步驟 工藝參數(shù)控制范圍取代反應(yīng) 溫度 4~+4 ℃ ，攪拌 30~50rpm，反應(yīng)時間 4~5h?；磻?yīng) 溫度 15~25 ℃ ，攪拌 30~50rpm，反應(yīng)時間 7~9h精制過程 溫度 20~30 ℃ ，攪拌 30~50rpm，加料速率 50ml/min 工藝驗證和評價工藝驗證和評價216。216。 頭孢和稀泥是全新的化合物，專利頭孢和稀泥是全新的化合物，專利 法即以化合物法即以化合物 I和和 II為起始原料，經(jīng)取代、?；热椒磻?yīng)可實現(xiàn)頭為起始原料，經(jīng)取代、酰化等三步反應(yīng)可實現(xiàn)頭孢和稀泥的合成。（（ b）開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化）開發(fā)過程中生產(chǎn)工藝的主要變化216。速度外，其他工藝參數(shù)無大的變化，工藝路線沒有改變。 生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的開發(fā)（（ c）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表）工藝研究數(shù)據(jù)匯總表 見表見表 23。216。 結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)確證用樣品的精制：將頭孢和稀泥 50ml的水中，攪拌（的水中，攪拌（ 180rpm）使溶解）使溶解，將體系溫度降至，將體系溫度降至 5℃℃ ，緩慢滴加丙酮，緩慢滴加丙酮 100ml， 1h內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶內(nèi)滴畢，繼續(xù)攪拌養(yǎng)晶 30min，過濾，過濾干燥得精制品干燥得精制品 （（ HPLC純度純度 %）。）。 表表 24 雜質(zhì)情況分析雜質(zhì)情況分析216。 表表 25 頭孢和稀泥質(zhì)量標準頭孢和稀泥質(zhì)量標準216。 ≤300個 /g（ 25um) ≤6000個 /g（ 10um)。 216。 216。 216。項目 驗證結(jié)果專屬性 專屬性試驗結(jié)果證實，用強光照射、高溫、高濕、強酸強堿水解、雙氧水氧化的方法進行加速破壞，所采用的檢測方法能保證各條件下的降解產(chǎn)物與主成分很好的分離檢測限 2ng（頭孢和稀泥， S/N≥3）項目 驗證結(jié)果精密度 RSD=%檢測限 200ppm回收率 平均回收率 %， RSD=%項目 驗證結(jié)果線性和范圍 線性方程 A=708+24654C，相關(guān)系數(shù) R=，范圍： 50～ 250ug/ml 溶液穩(wěn)定性 供試品溶液在室溫條件下放置 8h，相對穩(wěn)定耐受性 色譜柱型號不同、柱溫、流動相組成、流速等有小的變動，測定方法依然有效五、五、 CTD式（式（ Drug Substance， S）） 原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表 批檢驗報告批檢驗報告216。 對照品對照品216。216。 詳細信息參見申報資料詳細信息參見申報資料 （（ Page XX）。 詳細信息參見申報資料詳細信息參見申報資料 （（ Page XX）） 。 表表 210 樣品情況樣品情況 表表 211 試驗條件試驗條件批號 生產(chǎn)日期 生產(chǎn)地點 批量 包裝 試驗類型100401 20230408 南京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 去包裝 影響因素試驗100401 20230408 南京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 小型鋁瓶 加速、長期試驗100402 20230411 南京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 小型鋁瓶 加速、長期試驗100403 20230414 南京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號 5kg 小型鋁瓶 加速、長期試驗試驗條件 計劃取樣點 已完成的取樣點高溫試驗： 60℃ 0天、 5天、 10天 0天、 5天、 10天高濕試驗： 25℃ ， RH90%177。5% 0月、 1月、 2月、 3月、 6月 0月、 1月、 2月、 3月、 6月長期試驗： 25177。 詳細信息參見申報資料詳細信息參見申報資料 （（ Page XX）。擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。216。 劑型及產(chǎn)品組成劑型及產(chǎn)品組成216。 表表 21 產(chǎn)品組成產(chǎn)品組成 216。等。 生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的開發(fā)216。簡述原料藥和輔料的相容性試驗結(jié)果。相容性試驗結(jié)果示例晶型控制示例 輔料輔料 制劑研究制劑研究 處方開發(fā)過程處方開發(fā)過程 處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料處方的研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參見申報資料（（ Page xx）。 生產(chǎn)工藝的開發(fā)生產(chǎn)工藝的開發(fā)216。 生產(chǎn)工藝變化匯總示例 包器裝材料包器裝材料 /容器容器（（ 1）包材的相關(guān)信息）包材的相關(guān)信息 相容性相容性簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。 表表 25 批處方批處方 216。216。 (3) 主要的生產(chǎn)設(shè)備：列明主要設(shè)備的規(guī)格和型號主要的生產(chǎn)設(shè)備：列明主要設(shè)備的規(guī)格和型號216。）。 關(guān)鍵步驟舉例 工藝驗證和評價工藝驗證和評價216。其他制劑：同上或252。 表表 27 原輔料控制信息原輔料控制信息 216。 ≤300個 /g（ 25um) ≤6000個 /g（ 10um)。216。 有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定的方法學(xué)驗證結(jié)果見表有關(guān)物質(zhì)檢查及含量測定的方法學(xué)驗證結(jié)果見表 2 210，詳細信息參見申。）。 有關(guān)物質(zhì)及含量測定的色譜條件（略）。 質(zhì)量標準質(zhì)量標準216?？瞻着a(chǎn)記錄空白批生產(chǎn)記錄252。工藝驗證方案（編號：工藝驗證方案（編號： ，版本號：，版本號： ））252。 中間體的質(zhì)量控制參見申報資料中間體的質(zhì)量控制參見申報資料 （（ Page XX）。 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍 216。詳細內(nèi)容參見申報資料和范圍。 (1) 工藝流程圖：參見申報資料工藝流程圖：參見申報資料 （（ Page XX）。項目 包裝容器 配件包材類型 管制抗生素玻璃瓶 ， 5ml；注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞，溴化丁基橡膠 抗生素瓶用鋁塑組合蓋 包材生產(chǎn)商 東東市新材料有限公司 東東市新材料有限公司包材注冊證號 國藥包字 2023XXXX；國藥包字 2023XXXX 國藥包字 2023XXXX包材注冊證有效期有效期至 2023年 X月 X日；有效期至 2023年 X月 X日有效期至 2023年 X月 X日包材質(zhì)量標準編號YBBXXXX2023； YBBXXXX2023 YBBXXXX2023 生產(chǎn)生產(chǎn)六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 以列表方式說明從小試到中試直至大生產(chǎn)過程的變化（批量、以列表方式說明從小試到中試直至大生產(chǎn)過程的變化（批量、設(shè)備、工藝參數(shù)等）及相關(guān)的支持性驗證研究。處方開發(fā)過程示例 制劑相關(guān)特性制劑相關(guān)特性n 簡要對與制劑性能相關(guān)的理化性質(zhì)進行分析如 pH、離子強度、溶出度、再分散性、復(fù)溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學(xué)等。簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的簡要分析與制劑生產(chǎn)及制劑性能相關(guān)的原料藥的關(guān)鍵理化特性（晶型、溶解原料藥的關(guān)鍵理化特性（晶型、溶解性、粒度分布等）及其控制。 相容性相容性 處方組成處方組成 原料藥原料藥216。 處方組成處方組成216。 （（ 3）包裝材料及容器）包裝材料及容器216。 本品為注射用無菌粉末，產(chǎn)品組成見表本品為注射用無菌粉末，產(chǎn)品組成見表 21。 表表 212 穩(wěn)定性研究結(jié)果穩(wěn)定性研究結(jié)果216。 暫定有效期：暫定有效期： 12個月。216。10% 0月、 3月、 6月、 9月、 12月、 18月、 24月、 36月 0月、 3月、 6月、 9月、 12月五、五、 CTD式（式（ Drug Substance， S））原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。500lx 0天、 5天、 10天 0天、 5天、 10天加速試驗： 40177。 216。 包裝材料和容器包裝材料和容器 包裝材料和容器包裝材料和容器216。 采用三種流動相采用三種流動相 ———— 甲醇甲醇 /水（水（ 60:40）、乙腈）、乙腈 /％磷酸水溶液（％磷酸水溶液（ 0→30min ，20%→100% 乙腈）和甲醇乙腈）和甲醇 /％磷酸水溶液（％磷酸水溶液（ 0→30min ， 40%→100% 甲醇）甲醇） ，檢測器為檢測器為 DAD，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于，純度檢查結(jié)果表明，樣品含量按面積歸一法均大于 % 。 （（ a）） TLC驗證驗證216。 質(zhì)量標準制定依據(jù)質(zhì)量標準制定依據(jù)216。 詳細信息參見申報資料詳細信息參見申報資料 （（ Page XX ）。216。）。（（ b）殘留溶劑檢查的色譜條件）殘留溶劑檢查的色譜條件氣相色譜法：采用以氣相色譜法：采用以 30m， ， OV17的石英毛細管色譜柱；線的石英毛細管色譜柱；線速度：速度： 20cm/s；尾吹流速：；尾吹流速： 90ml/min；； H2：： 70ml/min；空氣：；空氣： 600ml/min；；柱溫：柱溫： 100℃℃ ；進樣器溫度：；進樣器溫度： 150℃℃ ；檢測器（；檢測器（ FID）：）： 150℃℃ ；進樣量：；進樣量： 1μl 。 +~176。）。 雜質(zhì)情況分析見表雜質(zhì)情況分析見表 24。（（ 2）理化性質(zhì)）理化性質(zhì)216。）。 元素分析結(jié)果表明，本品的元素分析結(jié)果表明，本品的 C、 H、 O、 N、 S的含量實測值與計算值相差小于的含量實測值與計算值相差小于 %；；IR結(jié)果表明，本品含有羧酸、結(jié)果表明，本品含有羧酸、 β內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)；內(nèi)酰胺、仲酰胺、甲基、亞甲基、羥基等結(jié)構(gòu)； UV結(jié)結(jié)果表明，本品在果表明，本品在 270nm的波長處有最大吸收；的波長處有最大吸收； NMR結(jié)果表明，本品的結(jié)果表明，本品的 NMR數(shù)據(jù)與頭孢數(shù)據(jù)與頭孢和稀泥結(jié)構(gòu)一致；和稀泥結(jié)構(gòu)一致； MS結(jié)果表明，本品的分子量應(yīng)為結(jié)果表明，本品的分子量應(yīng)為 556；； X射線衍射結(jié)果表明，本品射線衍射結(jié)果表明，本品為結(jié)晶性化合物；為結(jié)晶性化合物； DSC結(jié)果表明，本品在結(jié)果表明，本品在 135℃℃ 熔融分解。 詳細信息參見申報資料詳細信息參見申報資料 （（ Page XX）。在工藝放大過程中，除攪拌的反應(yīng)釜。我公司正是該專利的申請人，所選擇的工藝路線也正是專利中公開的路線。 值得注意的是，盡管非無菌原料藥在該項下有兩種選擇，但在此強烈建議值得注意的是，盡管非無菌原料藥在該項下有兩種選擇，但在此強烈建議向無菌原料藥看齊向無菌原料藥看齊 ，向無菌原料藥學(xué)習(xí)，向無菌原料藥學(xué)習(xí)216。 工藝驗證方案（工藝驗證方案（ 編號：編號： SHPVXXXX，版本號：，版本號： SHPXXXX）和驗證）和驗證報告（報告（ 編號：編號： SHVRXXXX，版本號：，版本號： SHRXXXX）參見申報資料）參見申報資料（（ Page XX）。216。 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制216。216。 （（ 1）工藝流程圖：參見申報資料）工藝流程圖：參見申報資料 （（ Page XX））216。 生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路生產(chǎn)地址：南京經(jīng)濟技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號號216。 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息216。 比旋度為比旋度為 +~176。 理化性質(zhì)理化性質(zhì)216。 結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)216。 藥品名稱藥品名稱216。 信息的關(guān)鍵性在保證全面呈現(xiàn)信息的基礎(chǔ)上，重點突出關(guān)鍵質(zhì)量特性216。 CTD式原料藥主要研究信息匯總表式原料藥主要研究信息匯總表216。 CTD簡介簡介216。 如所用原輔料系在已上市原輔料基礎(chǔ)上根據(jù)制劑給藥途徑的需要精制而得，需提供精制工藝選擇依據(jù)、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質(zhì)量對比研究資料 本品為注射用無菌粉末，沒有添加任何附加劑，原料藥信息見表 38。工藝驗證方案（編號： SHPVXXXX，版本號：，版本號：SHPXXXX）和驗證報告（編號：）和驗證報告（編號： SHVRXXXX，版本號：，版本號： SHRXXXX）見附件）見附件 31（（ page XX）。如：顆粒中間體如：顆粒中間體 水分水分 含量均勻度等含量均勻度等關(guān)鍵步驟 工藝參數(shù)范圍 關(guān)鍵步的確定依據(jù)丁基膠塞的滅菌 略 關(guān)系到終產(chǎn)品的無菌保證管制抗生素玻璃瓶的滅菌 略 關(guān)系到終產(chǎn)品的無菌保證分裝 略 嚴重影響裝量、無菌 工藝驗證和評價工藝驗證和評價216。混合工藝步驟。高度關(guān)注關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)范圍，因劑型而異：輸液：原輔料預(yù)處理，內(nèi)包材的滅菌，過濾過程、灌裝過程、滅菌過程工藝描述不應(yīng)遮遮掩掩，至少普通技術(shù)人員可重復(fù)生產(chǎn)出合格樣品工藝描述原則 生產(chǎn)工藝和過程控制（（ 3）主要的生產(chǎn)設(shè)備）主要的生產(chǎn)設(shè)備 片劑：混合機、制粒機、壓片機片劑：混合機、制粒機、壓片機 表表 36 主要生產(chǎn)設(shè)備主要生產(chǎn)設(shè)備（（ 4）擬定的大生產(chǎn)規(guī)模：