【正文】 有關(guān)物質(zhì)及含量測(cè)定的色譜條件（略）。 驗(yàn)證承諾書驗(yàn)證承諾書六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表 原輔料的控制原輔料的控制 216。）。詳細(xì)內(nèi)容參見申報(bào)資料 （（ Page xx））216。 批處方批處方 216。n 提供自研產(chǎn)品與對(duì)照品在處方開發(fā)過程中進(jìn)行的質(zhì)量特性對(duì)比研究結(jié)果 。簡述原料藥和輔料的相容性試驗(yàn)結(jié)果。 管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋管制抗生素玻璃瓶、溴化丁基膠塞和鋁塑組合蓋單劑量成分 用量 過量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 無 活性成分 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— —— 產(chǎn)品開發(fā)產(chǎn)品開發(fā)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格選擇依據(jù)簡要說明產(chǎn)品開發(fā)目標(biāo)，包括劑型、規(guī)格選擇依據(jù)等。 穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見穩(wěn)定性研究詳細(xì)信息參見 （（ Page XX））考察項(xiàng)目 方法及限度（要求） 試驗(yàn)結(jié)果性狀 目視，應(yīng)為白色結(jié)晶性粉末 影響因素試驗(yàn)考察 10天，結(jié)果符合規(guī)定加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定長期試驗(yàn) 0~12月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定有關(guān)物質(zhì) HPLC法，總雜質(zhì)不得過 % 影響因素試驗(yàn)考察 10天，在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下呈增加趨勢(shì)，高濕條件下水分稍有增加，但各時(shí)間點(diǎn)仍符合規(guī)定加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，總體呈現(xiàn)增加趨勢(shì)長期試驗(yàn) 0~12月考察期間，總雜質(zhì)最大為 %，未顯示出明顯的變化趨勢(shì)含量 HPLC法，應(yīng)不少于 % 影響因素試驗(yàn)考察 10天，在高溫、高濕、強(qiáng)光條件下呈下降趨勢(shì)，但各時(shí)間點(diǎn)仍符合規(guī)定加速試驗(yàn)考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定，總體呈下降趨勢(shì)長期試驗(yàn) 0~12月考察期間，各時(shí)間點(diǎn)均符合規(guī)定六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 擬定貯存條件：密封，在涼暗干燥處保存。2℃ 、 RH75177。 表表 29 包裝材料和容器信息包裝材料和容器信息216。 用二氯甲烷用二氯甲烷 /丙酮（丙酮（ 9:1）、石油醚）、石油醚 /丙酮（丙酮（ 5:2）和正己烷）和正己烷 /乙酸乙酯（乙酸乙酯（ 1：： 1）三個(gè)）三個(gè)展開系統(tǒng)，在展開系統(tǒng)，在 GF254板上點(diǎn)樣展開，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無其他可見斑點(diǎn)板上點(diǎn)樣展開，結(jié)果顯示除主斑點(diǎn)外無其他可見斑點(diǎn) 。）。216。溶液的顏色與澄清度 CP方法 澄清無色 澄清無色，如顯渾濁，與 1號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液比不得更濃溶液的 pH CP方法 ~ ~鑒別 HPLC 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致 與對(duì)照品主峰保留時(shí)間一致有關(guān)物質(zhì) HPLC % %水分 CP方法 % %重金屬 CP方法 20ppm 20ppm可見異物 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定不溶性微粒 CP方法 ≤3000個(gè) /g（ 10um)。216。216。）。也正是專利中公開的路線。）。 關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù) 控制范圍控制范圍 見表見表 22表表 22 物料控制信息表物料控制信息表216。 （（ 2）） 工藝描述：工藝描述： 216。 生產(chǎn)商生產(chǎn)商216。 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦216。 中文通用名：頭孢和稀泥中文通用名：頭孢和稀泥216。 CTD式制劑主要研究信息匯總表式制劑主要研究信息匯總表216。 表表 38 原料藥信息原料藥信息 216。 無菌制劑和特殊工藝的制劑無菌制劑和特殊工藝的制劑 提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝應(yīng)在預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行提供工藝驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告，工藝應(yīng)在預(yù)定參數(shù)范圍內(nèi)進(jìn)行216。 列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍216。項(xiàng)目 包裝容器 配件包材類型 管制抗生素玻璃瓶 ， 5ml；注射用無菌粉末用溴化丁基橡膠塞，溴化丁基橡膠 抗生素瓶用鋁塑組合蓋 包材生產(chǎn)商 東東市新材料有限公司 東東市新材料有限公司包材注冊(cè)證號(hào) 國藥包字 2023XXXX；國藥包字 2023XXXX 國藥包字 2023XXXX包材注冊(cè)證有效期 有效期至 2023年 X月 X日；有效期至 2023年 X月 X日 有效期至 2023年 X月 X日包材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)編號(hào) YBBXXXX2023； YBBXXXX2023 YBBXXXX2023 包裝材料包裝材料 /容器容器 包裝材料包裝材料 /容器容器 相容性相容性制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究制劑和附帶溶劑或者給藥裝置相容性的研究資料資料 . 3 生產(chǎn)生產(chǎn) 批處方批處方 批處方批處方216。 （（ 1）包材類型、來源及相關(guān)證明性文件，提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（包材生產(chǎn)商或）包材類型、來源及相關(guān)證明性文件，提供包材的檢驗(yàn)報(bào)告（包材生產(chǎn)商或供應(yīng)商）供應(yīng)商） 表表 33 包材信息包材信息216。研究信息（處方設(shè)計(jì)、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）研究信息（處方設(shè)計(jì)、處方篩選和優(yōu)化、處方確定等）216。吸濕性252。216。 致謝致謝四、四、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 藥學(xué)申報(bào)資料藥學(xué)申報(bào)資料 處方工藝部分處方工藝部分 劑型及產(chǎn)品組成劑型及產(chǎn)品組成216。 根據(jù)工藝路線推測(cè)可能的 副產(chǎn)物和副反應(yīng)216。對(duì)于已知雜質(zhì)需提供結(jié)構(gòu)確證的資料雜質(zhì)名稱 雜質(zhì)結(jié)構(gòu) 雜質(zhì)來源 雜質(zhì)控制限度 是否定入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)a —— 工藝雜質(zhì)，源于起始原料 —— 懸而未決b —— 工藝雜質(zhì)，源于起始原料 —— 懸而未決V —— 中間產(chǎn)物 —— 懸而未決乙腈 CH3CN 殘留溶劑 410ppm 未檢出，不定丙酮 CH3COCH3 殘留溶劑 5000ppm 定入重金屬 —— 無機(jī)雜質(zhì) 20ppm 定入 雜質(zhì)雜質(zhì)n 雜質(zhì)譜分析對(duì)原料藥在合成、精制和貯存過程中可能產(chǎn)生的包括實(shí)際存在的和潛在的雜質(zhì)進(jìn)行分析216。216。 驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品驗(yàn)證結(jié)果表明，確定的工藝能持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品 。）。 關(guān)鍵步驟關(guān)鍵步驟 /關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在關(guān)鍵工藝參數(shù)控制范圍的確定應(yīng)在 藝開發(fā)階段獲取信息藝開發(fā)階段獲取信息關(guān)鍵步驟的界定216。 列表給出列表給出 主要和特殊設(shè)備主要和特殊設(shè)備 的型號(hào)及技術(shù)參數(shù)的型號(hào)及技術(shù)參數(shù) 關(guān)注：需與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所用工藝信息表中的信息一致關(guān)注：需與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查所用工藝信息表中的信息一致 實(shí)例：生產(chǎn)設(shè)備見表實(shí)例：生產(chǎn)設(shè)備見表 31 表表 31 主要主要 /特殊生產(chǎn)設(shè)備信息特殊生產(chǎn)設(shè)備信息設(shè)備名稱設(shè)備名稱 設(shè)備型號(hào)設(shè)備型號(hào) 生產(chǎn)廠家生產(chǎn)廠家 主要參數(shù)主要參數(shù)反應(yīng)釜反應(yīng)釜 KF1000 東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠 公稱容積公稱容積 1000L，換熱面積，換熱面積 6m2結(jié)晶罐結(jié)晶罐 KF1000 東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠東東市東東鎮(zhèn)工業(yè)搪瓷廠 公稱容積公稱容積 1000L，換熱面積，換熱面積 6m2不銹鋼板框過濾機(jī)不銹鋼板框過濾機(jī) YGZH1 東東市東東鎮(zhèn)過濾設(shè)備廠東東市東東鎮(zhèn)過濾設(shè)備廠 10層，過濾面積層，過濾面積 1m2，流量，流量 150L/h 生產(chǎn)工藝和過程控制 （（ 4）批量范圍）批量范圍216。 （（ 1）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖）工藝流程圖：按合成步驟提供工藝流程圖216。 本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾本品在水中極易溶解，在乙醇中微溶，在丙酮、三氯甲烷中幾乎不溶。 化學(xué)名：化學(xué)名： (6R,7R)7[(R)α羥基對(duì)甲苯乙酰胺羥基對(duì)甲苯乙酰胺 ]8氧代氧代 3[[[1磺酸甲基磺酸甲基 1H五唑五唑 5基基 ]硫代硫代 ]甲基甲基 ]5硫雜硫雜 1氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán) []辛辛 2烯烯 2羧酸羧酸216。 CTD式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料式原料藥藥學(xué)申報(bào)資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝和特性鑒定和特性鑒定216。 適用于 中間體 /終產(chǎn)品216。 關(guān)鍵工藝參數(shù)（關(guān)鍵工藝參數(shù)（ Critical Process Parameter， CPP））216。 注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn) 多為貨架期標(biāo)準(zhǔn)216。 工藝驗(yàn)證批工藝驗(yàn)證批216。 技術(shù)審評(píng)部門對(duì) CTD格式資料單獨(dú)按序進(jìn)行審評(píng)附件 2格式申報(bào)資料項(xiàng)目 我國 CTD格式資料的總體結(jié)構(gòu)共分為以下四個(gè)部分 :綜述資料模塊 2：主要研究信息匯總表（原料藥）主要研究信息匯總表（制劑）申報(bào)資料模塊 3:藥學(xué)申報(bào)資料（原料藥）藥學(xué)申報(bào)資料（制劑）兩個(gè)模塊應(yīng)配合使用，其中的格式、目錄及項(xiàng)目編號(hào)不能改變。 CTD文件由 五個(gè)模塊 組成，模塊 1是地區(qū)特異性 的，模塊 4和 5在各地區(qū)是統(tǒng)一的216。 CTD式式 原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 名詞解釋名詞解釋216。 2023年 7月 1日起首先在歐洲強(qiáng)制實(shí)行216。 模塊 5：臨床研究報(bào)告我國出臺(tái) CTD的背景（必要性）n 我國藥品行業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀n 藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求、我國藥品行業(yè)發(fā)展的現(xiàn)狀n 我國藥品的 供需關(guān)系 已發(fā)生根本改變，可獲得性已非主要矛盾n 藥企 “多、小、散、低 ”的格局無根本性改變，中國藥品占領(lǐng)國內(nèi)市場(chǎng)和進(jìn)軍國際市場(chǎng)的壓力與難度加大n 公眾、國家、資本 對(duì)藥品高度關(guān)注 ，對(duì)行業(yè)的創(chuàng)新能力、質(zhì)量保障能力有更高的期待（避免藥害事件的發(fā)生）n 研發(fā)投入大幅增加，前期論證更加審慎，需要更加明晰的 政策與技術(shù)要求n 藥品研發(fā)總體趨于理性、務(wù)實(shí)，但不夠系統(tǒng)、深入， 研發(fā)水平和申報(bào)資料質(zhì)量參差不齊、藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求n 藥品質(zhì)量控制理念的變化過程 、藥品質(zhì)量控制理念遞進(jìn)的要求n 藥品審評(píng)理念的變化過程 我國 CTD格式資料的總體要求及結(jié)構(gòu) 國產(chǎn) CTD格式資料的總體要求國家局 【 2023】 387號(hào)通知：216。 在 中試車間 模擬工業(yè)化生產(chǎn)所用的 工藝及流程 、采用 操作原理一致 的生產(chǎn)設(shè)備 ,且批量至少為 工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模的十分之一 的條件下所進(jìn)行的放大研究批次216。 工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn) 的擬用于 上市銷售 的批次二、名詞解釋二、名詞解釋216。 為保證 預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量 ，一種理化、生物或者微生物學(xué)屬性應(yīng)維持在 合理的限度范圍 內(nèi)，或呈現(xiàn) 特定的分布 ，如 含量、有關(guān)物質(zhì) 、固體制劑的溶出度 、吸入劑的空氣動(dòng)力學(xué)，腸外制劑的無菌，原料藥的 粒度分布、晶型 等216。 保持藥品生產(chǎn)的 一致性和連續(xù)性 所進(jìn)行的研究過程216。 工藝驗(yàn)證 中需要，記錄中應(yīng)有 儀器設(shè)備、投料量 等目錄目錄216。 目錄目錄 基本信息基本信息 藥品名稱藥品名稱216。 本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。(10% 水溶液水溶液 )源自藥典 or默克索引？分配系數(shù)解離系數(shù)生產(chǎn)制劑的物理形態(tài)多晶型？溶劑化物？水合物？粒度沸點(diǎn)？溶液 pH 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息 生產(chǎn)商生產(chǎn)商內(nèi)容：原料藥內(nèi)容：原料藥 生產(chǎn)商生產(chǎn)商 的信息以及的信息以及 生產(chǎn)場(chǎng)所生產(chǎn)場(chǎng)所 的信息的信息重點(diǎn)關(guān)注重點(diǎn)關(guān)注 :u生產(chǎn)場(chǎng)所要與生產(chǎn)許可證上的地址生產(chǎn)場(chǎng)所要與生產(chǎn)許可證上的地址 一致一致 ，并與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的地址，并與生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的地址一致一致 ；；u地址系生產(chǎn)活動(dòng)的實(shí)施場(chǎng)所，而地址系生產(chǎn)活動(dòng)的實(shí)施場(chǎng)所，而 非公司總部地址非公司總部地址 ；；u如關(guān)鍵起始原料為外購，必要時(shí)，將對(duì)如關(guān)鍵起始原料為外購，必要時(shí)，將對(duì) 起始原料生產(chǎn)商起始原料生產(chǎn)商 進(jìn)行延伸檢進(jìn)行延伸檢查，需明確外購起始原料的生產(chǎn)商地址。 生產(chǎn)工藝和過程控制（（ 2）工藝描述）工藝描述 以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物的投料量、工藝參數(shù)以注冊(cè)批為代表，列明各反應(yīng)物的投料量、工藝參數(shù)及收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間及收率范圍，明確關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。 在在 （關(guān)生產(chǎn)工藝和過程控制中需提供全部生產(chǎn)工藝（關(guān)鍵鍵 /一般），重點(diǎn)闡述關(guān)鍵工藝步驟一般），重點(diǎn)闡述關(guān)鍵工藝步驟216。 性狀：黃色或類黃色粉末性狀：黃色或類黃色粉末216。 根據(jù)研究結(jié)果根據(jù)研究結(jié)果 確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生確定各關(guān)鍵工藝參數(shù)在實(shí)際生產(chǎn)時(shí)的控制范圍產(chǎn)時(shí)的控制范圍工藝驗(yàn)證目前要求工藝驗(yàn)證方案的內(nèi)容工藝驗(yàn)證需重點(diǎn)關(guān)注內(nèi)容 工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)實(shí)例工藝驗(yàn)證和評(píng)價(jià)實(shí)例216。 結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如結(jié)合合成路線以及各種結(jié)構(gòu)確證手段對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行解析，如可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水可能含有立體結(jié)構(gòu)、結(jié)晶水 /結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明結(jié)晶溶劑或者多晶型問題要詳細(xì)說明216。 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì) 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（（ 2）理化性質(zhì)）理化性質(zhì)216。 結(jié)合 起始原料的合成工藝 分析其中的雜質(zhì)216。 CTD式式 制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。）無專用溶劑。粒度分布 粒度與制劑工藝 /溶出或釋放行為 /生物利用度，進(jìn)行批匯總分析252。文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）文獻(xiàn)信息（如對(duì)照藥品的處方信息）216。 該部分研究工作應(yīng)支持該部分研究工作