【正文】 性n 最為重要的是，固化 全面質(zhì)量控制理念我國 CTD的特點(diǎn)及 基本要求基本要求n 信息匯總表應(yīng)系統(tǒng)、全面、重點(diǎn)突出，為技術(shù)審評服務(wù)n 申報資料為信息匯總表提供充足的文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)及譯文、試驗(yàn)的過程、數(shù)據(jù)、圖標(biāo)與照片等n 信息匯總表與申報資料相互印證、互為補(bǔ)充 CTD與原附件 2格式的對比n 原申報格式主要圍繞 終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制提供相關(guān)的研究資料，對生產(chǎn)過程和系統(tǒng)研發(fā)的全過程控制不夠重視n CTD格式秉承 質(zhì)量源于設(shè)計(jì) 的理念，不僅限于終產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)控制，更重視對影響產(chǎn)品質(zhì)量的 整個研發(fā)過程與生產(chǎn)過程的控制 。 注冊批注冊批216。 藥品出廠檢驗(yàn) 批準(zhǔn)放行 時使用的標(biāo)準(zhǔn)，相當(dāng)于 企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)216。 工藝驗(yàn)證（工藝驗(yàn)證（ Process Validition， PV））216。 存在于藥品中的 已知雜質(zhì)及未知雜質(zhì) 分布情況的描述，包括 工藝雜質(zhì)、降解雜質(zhì) 等216。 CTD式式 原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式216。216。 （（ 3）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號和技術(shù)參數(shù)）生產(chǎn)設(shè)備：提供主要和特殊設(shè)備的型號和技術(shù)參數(shù)216。 物料控制物料控制按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如按照工藝流程圖中的工序，列表給出生產(chǎn)中用到的所有物料（如起始原料、反應(yīng)試劑、溶劑、催化劑等），并說明所使用的步驟。 2）依據(jù)研究結(jié)果關(guān)鍵步驟的界定 3n 3）依據(jù)經(jīng)驗(yàn)中間體控制：中間體控制： 列出已分離中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法列出已分離中間體的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，包括項(xiàng)目、方法和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料和限度，并提供必要的方法學(xué)驗(yàn)證資料n 及時糾偏及時糾偏 ：保證生產(chǎn)過程的一致性，及時糾正過程中出：保證生產(chǎn)過程的一致性，及時糾正過程中出現(xiàn)的各種偏差現(xiàn)的各種偏差n 質(zhì)控前移質(zhì)控前移 ：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于精制等后：保證終產(chǎn)品的質(zhì)量一致性，有利于精制等后處理操作處理操作n 重點(diǎn)關(guān)注重點(diǎn)關(guān)注 ：各中間體中的：各中間體中的 雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向雜質(zhì)溯源和雜質(zhì)去向 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制該模塊評價要點(diǎn)及關(guān)注點(diǎn)該模塊評價要點(diǎn)及關(guān)注點(diǎn)關(guān)鍵步驟和中間體的控制實(shí)例關(guān)鍵步驟和中間體的控制實(shí)例 實(shí)例：關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)控制范圍見表 33， 界定關(guān)鍵步和確定 參數(shù)范圍的研究略。性所進(jìn)行的研究工作。 提供工藝路線的提供工藝路線的 選擇依據(jù)選擇依據(jù) （文獻(xiàn)依據(jù)、自行設(shè)計(jì)（文獻(xiàn)依據(jù)、自行設(shè)計(jì)））216。詳細(xì)）等。 降解產(chǎn)物 ：產(chǎn)品本身可能產(chǎn)生的降解產(chǎn)物216。 CTD簡介簡介216。 附帶附帶 專用溶劑處方專用溶劑處方 參照以上表格方式列出參照以上表格方式列出216。 說明原料藥和輔料的相容性根據(jù)藥物性質(zhì)、擬考察的制備工藝，選擇可靠的分析方法，有針對的進(jìn)行研究u 相容性 原料藥分別與每種輔料混合考察物理不相容性： 顯微鏡、熱分析、光譜法化學(xué)不相容性 ： pH值、 HPLC、 GC216。輔料選擇252。 分析與制劑性能 相關(guān)的理化性質(zhì) ——如溶出度、釋放度、有關(guān)物質(zhì)、粒徑分布、多晶型等216。為本品的內(nèi)包裝。在描述各單元操作時，應(yīng)結(jié)合不同確操作流程、工藝參數(shù)和范圍。 研發(fā)階段應(yīng)獲得關(guān)鍵步驟研發(fā)階段應(yīng)獲得關(guān)鍵步驟 /工藝參數(shù)的充分信息，如工藝參數(shù)的充分信息，如混合工藝步驟。工藝驗(yàn)證方案（編號：本品的生產(chǎn)過程為無菌生產(chǎn)工藝。 成分 生產(chǎn)商 批準(zhǔn)文號 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 南京正大天晴制藥有限公司 —— 申報標(biāo)準(zhǔn)，見原料藥申報資料原輔料的來源、批準(zhǔn)文號、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（廠供、內(nèi)控）、檢驗(yàn)報告（廠供、自檢） —— 見附件原輔料精制：工藝選擇 /驗(yàn)證、前后質(zhì)量對比研究、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)及起草說明目錄目錄216。 信息的一致性本表中的信息是基于申報資料的抽提，各項(xiàng)內(nèi)容和數(shù)據(jù)應(yīng)與申報資料保持一致216。 化學(xué)名化學(xué)名 ：： (6R,7R)7[(R)α羥基對甲苯乙酰胺羥基對甲苯乙酰胺 ]8氧代氧代 3[[[1磺酸甲基磺酸甲基 1H五唑五唑 5基基 ]硫代硫代 ]甲基甲基 ]5硫雜硫雜 1氮雜雙環(huán)氮雜雙環(huán)[]辛辛 2烯烯 2羧酸羧酸216。 熔點(diǎn)為熔點(diǎn)為 134~139℃℃ （分解）（分解）216。 地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路地址：南京經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)惠歐路 9號號216。精制品。）。 216。 工藝開發(fā)過程中，小試批規(guī)模約工藝開發(fā)過程中，小試批規(guī)模約 500g，反應(yīng)主要在，反應(yīng)主要在 20L的圓底燒瓶中的圓底燒瓶中進(jìn)行；中試批規(guī)模約進(jìn)行；中試批規(guī)模約 5kg，主要設(shè)備為，主要設(shè)備為 500L的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)的反應(yīng)釜；工藝驗(yàn)證批規(guī)模約模約 10kg，主要設(shè)備為，主要設(shè)備為 1000L的反應(yīng)釜。 表表 23 工藝研究數(shù)據(jù)匯總表工藝研究數(shù)據(jù)匯總表批號 試制日期 批量 收率 試制目的 /樣品用途樣品質(zhì)量含量 有關(guān)物質(zhì) 性狀100301 20230301 482g % 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究、% % 白色結(jié)晶性粉末100302 20230304 476g % 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究 % % 白色結(jié)晶性粉末100303 20230307 495g % 優(yōu)化工藝、初步質(zhì)量研究 % % 白色結(jié)晶性粉末100401 20230408 % 質(zhì)量研究、影響因素試驗(yàn)、加速 /長期試驗(yàn)% % 白色結(jié)晶性粉末100402 20230411 % 質(zhì)量研究、加速 /長期試驗(yàn) % % 白色結(jié)晶性粉末100403 20230414 % 質(zhì)量研究、加速 /長期試驗(yàn) % % 白色結(jié)晶性粉末101001 20231008 % 工藝驗(yàn)證、注冊申報 % % 白色結(jié)晶性粉末101002 20231011 % 工藝驗(yàn)證、注冊申報 % % 白色結(jié)晶性粉末101003 20231014 % 工藝驗(yàn)證、注冊申報 % % 白色結(jié)晶性粉末 特性鑒定特性鑒定 特性鑒定特性鑒定 結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)（（ 1）結(jié)構(gòu)確證）結(jié)構(gòu)確證216。）。 詳細(xì)信息參見申報資料詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX ）。 ≤600個 /g（ 25um)細(xì)菌內(nèi)毒素 CP方法 無菌 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定含量 HPLC 按無水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于 % 按無水物計(jì)，含頭孢和稀泥應(yīng)不得少于 % 分析方法分析方法（（ a）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件）有關(guān)物質(zhì)檢查的色譜條件高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以高效液相色譜法：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以 液（取醋酸銨液（取醋酸銨 ，加水溶解，加冰醋酸，加水溶解，加冰醋酸 6ml與適量的水使成與適量的水使成 1000ml，搖勻，搖勻，即得）即得） 甲醇（甲醇（ 94：： 6）為流動相；流速為）為流動相；流速為 ；檢測波長為；檢測波長為 270nm 。 如檢測聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到如檢測聚合物用到分子排阻色譜法，鑒別用到 TLC， 均應(yīng)列出均應(yīng)列出 分析方法的驗(yàn)證分析方法的驗(yàn)證有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見表有關(guān)物質(zhì)檢查、有機(jī)殘留檢查及含量測定的方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果分別見表 2 27和和 28。 三批樣品（三批樣品（ 10100 10100 101003）的檢驗(yàn)報告參見申報資料）的檢驗(yàn)報告參見申報資料 （（ Page XX）） 。 （（ b）） HPLC檢測檢測216。216。2℃ 、 RH60177。216。 （（ 1）） 劑型及組成劑型及組成216。216。216。 簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程簡述生產(chǎn)工藝的選擇和優(yōu)化過程216。 生產(chǎn)工藝和工藝控制生產(chǎn)工藝和工藝控制216。 (4) 大生產(chǎn)的擬定規(guī)模：大生產(chǎn)的擬定規(guī)模： 注意注冊批和生產(chǎn)批的比例（注意注冊批和生產(chǎn)批的比例（ 10））成分 用量 過量加入 作用 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)頭孢和稀泥 100g 無 活性成分 注冊標(biāo)準(zhǔn)輔料 —— —— —— ——工藝中使用到并最終去除的溶劑 —— —— —— ——上規(guī)模 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制 216。無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：無菌制劑和采用特殊工藝的制劑：252。 制劑的質(zhì)量控制制劑的質(zhì)量控制216。 分析方法詳細(xì)信息參見申報資料分析方法詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX）。 ≤600個 /g（ 25um)細(xì)菌內(nèi)毒素 CP方法 無菌 CP方法 應(yīng)符合規(guī)定 應(yīng)符合規(guī)定含量 HPLC ≥97%（無水物計(jì)），標(biāo)示量的 95%~105%（平均裝量計(jì)） ≥95%（無水物計(jì)），標(biāo)示量的 90%~110%（平均裝量計(jì)）六、六、 CTD式（式（ Drug Product， P））制劑制劑 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表 分析方法分析方法 216。工藝驗(yàn)證方案（編號：工藝驗(yàn)證方案（編號： ，版本號：，版本號： ））252。216。 (2) 工藝描述：按單元操作過程簡述工藝，明確主要操作流程、工藝參數(shù)工藝描述：按單元操作過程簡述工藝，明確主要操作流程、工藝參數(shù)和范圍。簡述制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。）。 包裝材料容器包裝材料容器216。 （（ 2）無專用溶劑）無專用溶劑216。 穩(wěn)定性數(shù)據(jù)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)216。）。 5% 0天、 5天、 10天 0天、 5天、 10天強(qiáng)光照射試驗(yàn)： 4500lx177。）。 申報資料中所用對照品為自制對照品，標(biāo)定方法如下：申報資料中所用對照品為自制對照品，標(biāo)定方法如下：216。 表表 27 丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)丙酮?dú)埩魴z查方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié) 表表 28含量測定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)含量測定方法學(xué)驗(yàn)證總結(jié)216。 分析方法詳細(xì)信息參見申報資料分析方法詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX）。 詳細(xì)信息參見申報資料詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX ））檢查項(xiàng)目 方法 放行標(biāo)準(zhǔn)限度 貨架期標(biāo)準(zhǔn)限度外觀 觀察法 白色結(jié)晶性粉末 白色結(jié)晶性粉末比旋度 CP方法 +~176。 雜質(zhì)雜質(zhì) 雜質(zhì)雜質(zhì)216。 詳細(xì)信息參見申報資料詳細(xì)信息參見申報資料 （（ Page XX）。216。我公司正是該專利的申請人，所選擇的工藝路線孢和稀泥的合成。 工藝驗(yàn)證和評價工藝驗(yàn)證和評價216。 （（ 4）大生產(chǎn)的擬定批量：）大生產(chǎn)的擬定批量： 10kg~50kg/批批 關(guān)鍵步驟和中間體的控制關(guān)鍵步驟和中間體的控制216。 生產(chǎn)工藝和過程控制生產(chǎn)工藝和過程控制216。 沸點(diǎn) /溶液 pH/分配系數(shù) /解離系數(shù) /用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物或水合物） /生物學(xué)活性，如有必要，也應(yīng)列出 生產(chǎn)信息生產(chǎn)信息216。 分子量：分子量： 理化性質(zhì)理化性質(zhì)216。 基本信息（基本信息（ 以一類新藥以一類新藥 頭孢和稀泥頭孢和稀泥 為例，下同為例，下同 ））216。 CTD式式 制劑制劑 藥學(xué)申報資料藥學(xué)申報資料 生產(chǎn)工藝生產(chǎn)工藝216。 原輔料來源、相關(guān)證明文件和執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)216。并提供中間體質(zhì)量控制的方法學(xué)驗(yàn)證資料。該部分內(nèi)容涉密，略）。 頭孢和稀泥無菌粉與溴化丁基膠塞的相容性研究資料略。 匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢匯總研發(fā)過程中代表性批次（應(yīng)包括但不限于臨床研究批、中試放大批、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途、查批、工藝驗(yàn)證批等）的樣品情況，包括：批號、生產(chǎn)時間及地點(diǎn)、批規(guī)模、用途、分析結(jié)果分析結(jié)果216。結(jié)合輔料在處方中的作用分析輔料的哪些性質(zhì)會影響制劑的特性 處方開發(fā)過程處方開發(fā)過程參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開發(fā)過程和確定依據(jù)參照相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則，提供處方研究開發(fā)過程和確定依據(jù)：：216。溶解性 不同 pH、溶劑252。 （（ 2）無專用溶劑。 CTD式式 原料藥原料藥 主要研究信息匯總表主要研究信息匯總表216。 n 雜質(zhì)譜分析的方法216。 提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息提供詳細(xì)的理化性質(zhì)信息 ，包括：性狀、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解，包括：性狀、熔點(diǎn)或沸點(diǎn)、比旋度、溶解性、吸濕性、多晶型、溶劑化物、或水合物、粒度等；性、吸濕性、多晶型、溶劑化物、或水合物、粒度等；216。 提供結(jié)構(gòu)證明用樣品的提供結(jié)構(gòu)證明用樣品的 精制方法、純度、批號精制方法、純度、批號 ，如用到對照品，如用到對照品，應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并應(yīng)說明對照品來源、純度及批號；提供具體的研究數(shù)據(jù)和圖譜并進(jìn)行解析進(jìn)行解析結(jié)構(gòu)確證示例216。 頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報告見附件頭孢和稀泥的工藝驗(yàn)證方案及驗(yàn)證報告見附件 32和附件和附件 33。 鑒別：鑒別： TLC（方法略）（方法略）216。 列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟等）及其工藝參數(shù)的控制范圍）及其工藝參數(shù)的控制范圍216。體的質(zhì)控指標(biāo)。查，需明確外購起始原料的生產(chǎn)商地址。本品為白色結(jié)晶性粉末，無臭，味苦。 中文通用名：頭孢和稀泥中文通用名：頭孢和稀泥216。 CTD簡介簡介216。 返工（返工（ Reprocess））216。 關(guān)鍵步驟（關(guān)鍵步驟（ Critical Step））216。 貨架期標(biāo)準(zhǔn)貨架期標(biāo)準(zhǔn)216。 生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批生產(chǎn)現(xiàn)場檢查批216。 化藥注冊分類 5和 6的 生產(chǎn)注冊申請 的 藥學(xué)部分