【正文】 備工藝研究的最終目的 ? 確定工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線和工藝參數(shù)； ? 建立生產(chǎn)操作規(guī)程，保證工藝的穩(wěn)定、可控； ? 為制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。 d. 反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求 。 線路 3 本路線以鄰氯苯甲酸為起始原料，經(jīng)過兩步氯化，兩步 Friedel－ Crafts反應(yīng)來合成關(guān)鍵中間體 2－ 5。 如果該化合物作為“非藥用起始原料”具備的質(zhì)量不足于保證原料藥的質(zhì)量要求，需要對其進(jìn)行了純化處理以提高質(zhì)量，那么該化合物的純化過程應(yīng)當(dāng)與原料藥的生產(chǎn)工藝過程資料一并提交。 ? FDA仿制藥審評部門開發(fā)出一種新的仿制藥質(zhì)量評估制度 問答式的審評體系（ QbR） 包含了重要的科學(xué)和法規(guī)審核問題 , 其目的 : 1)全面評定關(guān)鍵的配方和生產(chǎn)工藝變量 2)建立質(zhì)量方面的法規(guī)規(guī)范 3)確定與產(chǎn)品生產(chǎn)和設(shè)計相關(guān)的風(fēng)險水平 問答式審評體系 實施的目的 ?①幫助仿制藥審評部門有效地評估制劑的關(guān)鍵屬性，有利于控制配方，生產(chǎn)工藝及參數(shù)，并建立與臨床功效相關(guān)的產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，準(zhǔn)備完整統(tǒng)一的審評報告。小鼠經(jīng)口 LD50: 270 mg/kg；吸入 LC50: 177 mg/m3。建議通過比較完善的供應(yīng)商審計工作，確定玉米淀粉的供應(yīng)商，并盡量固定供應(yīng)商。 第二 .如果外購中間體合成路線與原中間體工藝路線 不一致 ，需要進(jìn)行全面的研究驗證工作 : a) 說明 現(xiàn) 中間體的詳細(xì)工藝路線和制備方法 。 這樣可以有效降低由于起始原料之前的制備工藝變更可能對原料藥質(zhì)量帶來的負(fù)面影響。 c. 有明確的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少包括一項或多項鑒別試驗、含量檢測與限度要求、分別規(guī)定特定雜質(zhì)、非特定雜質(zhì)與總雜質(zhì)的限度。對癌癥的溶骨性骨轉(zhuǎn)移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治療癌癥所致的高鈣血癥。 例 3. 鹽酸多塞平 ? 本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對 5羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經(jīng)遞質(zhì)濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 一般要求 對產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產(chǎn)品質(zhì)量的影響。 2023年 11月 30日獲準(zhǔn)進(jìn)口中國。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應(yīng)產(chǎn)生的物質(zhì) ⑷與包裝材料產(chǎn)生的反應(yīng)物 實例 1 ?利用 雜質(zhì)譜 , 控制頭孢菌素類的 生產(chǎn)工藝 ? 生產(chǎn)工藝過程 : 微生物發(fā)酵 → 純化 → 精制 → 化學(xué)修飾 生產(chǎn)過程復(fù)雜 產(chǎn)品純度較低 對熱、水分和光的穩(wěn)定性較差 重點關(guān)注 :雜質(zhì)的引入途徑及存在形式 ?起始原料引入的雜質(zhì)之一 由母核引入 未反應(yīng)完的頭孢母核 ,如 :。 緩釋片劑 含鹽酸氨溴索 [Ambrosol Hydrochloride] 25 mg、 50 mg和 75 mg的腸溶衣（ EC）片 API的重要特征 (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) (a)推薦使用的國際非專利名稱 (INN): 鹽酸氨溴索 (首選名稱 ) (b)藥典名稱，如果相關(guān)的話： (N/A) (原料藥不出現(xiàn)在任何藥典中 ) (c) 化學(xué)名稱： (1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 2H1,4苯并二氮卓 2酮 (INN) (2)2H1,4苯并二氮卓 2酮 , 1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 (USAN) (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) 結(jié)構(gòu)式 ,包括相對和絕對立體化學(xué)式 : API:合成及解析 API：基于 ICH指導(dǎo)原則的雜質(zhì) API：臨床批次中雜質(zhì)限度 RRT=相對保留時間 LOD=檢測限 例 . 恩替卡韋 ? 恩替卡韋 (entecavir, 商品名 :博路定 )是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。 (a) 起始原料 A光學(xué)純度的控制對終產(chǎn)品的質(zhì)控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，通過 比旋度、熔點 等理化常數(shù)，結(jié)合雜質(zhì)檢查、含量測定等實現(xiàn)對其的質(zhì)量控制 重點是制定合理可行的 手性雜質(zhì)的限度 (b) 對于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)資料并結(jié)合實際工作情況 , 充分分析后續(xù)反應(yīng)是否會影響已有手性中心的構(gòu)型 探索并優(yōu)化反應(yīng)條件 , 包括 反應(yīng)的時間、溫度、所用試劑 等，以保證能夠獲得目的構(gòu)型的產(chǎn)物 ( c) 需要關(guān)注關(guān)鍵手性中間體（如 B、 C或 D）的光學(xué)性質(zhì)的控制 : 可以通過制定 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 進(jìn)行控制，重點確定這些關(guān)鍵手性中間體的 比旋度控制范圍 采用合適的 色譜方法 對其光學(xué)異構(gòu)體進(jìn)行控制 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)中還應(yīng)對熔點、光學(xué)異構(gòu)體以外的普通雜質(zhì)、含量等進(jìn)行控制 （ 2）溶劑、試劑的選擇原則 : 應(yīng)選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機(jī)溶劑的選擇一般應(yīng)避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻(xiàn)資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 ? 有關(guān)起始原料的資料 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應(yīng)商的檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，檢驗項目包括 性狀、水分、含量測定。 《化學(xué)藥品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)》 規(guī)定 ? 對于未按照上述原則開展相關(guān)研究工作，且未做出合理說明并提供科學(xué)合理依據(jù)的下列注冊申請，經(jīng)專家審評會議討論確認(rèn)后將不予批準(zhǔn) ： ? 采用市售原料藥粗品精制制備原料藥 ? 采用市售游離酸 /堿經(jīng)一步成鹽、精制制備原料藥 且未提供充分、詳細(xì)的粗品或游離酸 /堿生產(chǎn)工藝和過程控制 資料的 ?特別注意 : 對于合成步驟較少，所用起始原料的結(jié)構(gòu)復(fù)雜、合成和質(zhì)控難度大的品種 應(yīng)提供充分、詳細(xì)的起始原料生產(chǎn)工藝和過程控制資料。 申報資料中作為合成用起始原料 應(yīng)滿足以下要求： a. 應(yīng)是合成原料藥的最后中間體 [注 ]前一步或幾步的合成前體。在簽定供貨合同時，應(yīng)規(guī)定供貨方在變更工藝時需及時告知，以便修訂 中間體的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 直接關(guān)系到工藝變更前后中間體的質(zhì)量（如雜質(zhì)的種類 /個數(shù)、雜質(zhì)的含量、殘留有機(jī)溶劑的種類等）是否一致，而這些因素都可能直接影響到終產(chǎn)品的質(zhì)量，也會關(guān)系到質(zhì)量研究中項目設(shè)置及方法學(xué)研究驗證等工作的合理性 。 若以苯酚為起始原料，應(yīng) 嚴(yán)格控制其雜質(zhì)的限量，建立相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。 實例 1. 采用不穩(wěn)定 ,易降解的 起始原料 頭孢類抗生素起始原料 : 7ACA ? 由 7ACA引入最終產(chǎn)物的雜質(zhì)包括 : 合成雜質(zhì) 殘留溶劑 聚合物 異構(gòu)體 降解產(chǎn)物等 7ACA “開環(huán)”過程 NSNHROO HOOOONSO O HO O HNHROH HH HH OO+HO 在頭孢類抗生素合成工藝中要使用7ACA作起始原料時，首先要掌握這類 β內(nèi)酰胺抗生素降解物的規(guī)律，對它們可能引入的雜質(zhì)，即： 開環(huán)物 進(jìn)行相關(guān)的研究工作，并制訂質(zhì)量控制的方法。 判定標(biāo)準(zhǔn)為 起始原料、起始原料中所含的雜質(zhì)、以及雜質(zhì)的衍生物在原料藥中的含量均不得大于% IV 結(jié)構(gòu)的復(fù)雜程度 從質(zhì)量控制的角度出發(fā)，起始原料的化學(xué)結(jié)構(gòu)應(yīng)當(dāng)容易與其異構(gòu)體或類似物相區(qū)分， 而且，結(jié)構(gòu)復(fù)雜的化合物（如含有多個手性中心的化合物）一般需要通過復(fù)雜的合成工藝制得，因此也會增加原料藥的質(zhì)量風(fēng)險。 另外，申請人可以在遞交申請前就起始原料的選擇問題與 FDA進(jìn)行討論。這一步反應(yīng)要引進(jìn)三個氯原子，反應(yīng)溫度較高，且反應(yīng)時間長，并有未反應(yīng)的氯氣逸出，不易吸收完全。 b. 合成步驟的長短 。 ?提高產(chǎn)品質(zhì)量，降低生產(chǎn)成本； ?試驗室的工藝優(yōu)化應(yīng)為工業(yè)化生產(chǎn)做準(zhǔn)備； ?動態(tài)過程：積累工藝改變對產(chǎn)品質(zhì)量影響的數(shù)據(jù)。 ?已有國家標(biāo)準(zhǔn)原料藥 臨床價值、生產(chǎn)條件、市場情況等等 － 仿制藥也存在立題問題 。 我國現(xiàn)行申報資料要求是以研究事項進(jìn)行劃分 ,比如藥學(xué)研究資料主要包括處方工藝、結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、穩(wěn)定性研究內(nèi)容。 ? 二、《藥品注冊管理辦法》附件 2化學(xué)藥品注冊分類 1和 2的臨床試驗申請和生產(chǎn)注冊申請的藥學(xué)資料，暫不按CTD格式提交資料。 穩(wěn)定性實驗結(jié)果。 ? 結(jié)構(gòu)表征 ? 結(jié)構(gòu)表征和其他特性 ? 列出結(jié)構(gòu)確證研究的主要方法（例如元素分析、紫外，紅外，核磁共振，質(zhì)譜， X射線粉末衍射，差式熱分析等）和結(jié)果。 ? 關(guān)鍵步驟舉例： ? ●多種物料的混合的步驟； ? ●相變化和相分離的步驟； ? ●溫度和 pH需著重控制的步驟； ? ●引入重要分子結(jié)構(gòu)或?qū)е轮匾瘜W(xué)轉(zhuǎn)化的中間步驟； ? ●向最終產(chǎn)品中引入（或除去）重要雜質(zhì)的步驟； ? ●最終純化步驟 。 ? 返工 ? 應(yīng)寫明什么情況下可以返工，并寫明返工的具體操作 對于微生物發(fā)酵產(chǎn)品應(yīng)提供下列信息 : ? 簡介 (包括批量大小、混批、原料藥產(chǎn)率、微?；闆r、不同規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)、返工描述說明等 ) ? 細(xì)胞 /細(xì)菌菌株和培養(yǎng)基基本信息 [形態(tài)、培養(yǎng)和生化特征、形狀、外觀等 。 ? 一般特性 ?主要物理和化學(xué)性質(zhì)：性狀 (如外觀，顏色，物理狀態(tài) )；熔點或沸點；比旋度，溶解性，溶液 pH, 分配系數(shù)，解離常數(shù)，將用于制劑生產(chǎn)的物理形態(tài)（如多晶型、溶劑化物、或水合物），生物學(xué)活性等。 編號系統(tǒng) : M2 模塊 3部分 ? 模塊 3：質(zhì)量部分 ? 提供藥物在化學(xué)，制劑和生物學(xué)方面的信息 模塊 M3 模塊 4部分 ?模塊 4：非臨床研究報告 ?提供原料藥和制劑在毒理學(xué)和藥理學(xué)實驗方面的內(nèi)容 模塊 5部分 ?模塊 5：臨床研究報告 ?提供制劑在臨床實驗方面的內(nèi)容 重點專注之一 : 原料藥質(zhì)量研究 綜述 制備工藝： ? 資料僅需上報一次，多個申辦者可相互參考 。 ? 詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝過程，包括所有使用的反應(yīng)物和溶劑、原材料數(shù)量、設(shè)備及操作條件和一批有代表性的工業(yè)化生產(chǎn)批量收率。 資料 10：質(zhì)量研究的試驗及文獻(xiàn)資料 研究用原料藥不具有藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的，必須經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)。 化學(xué)藥物原料藥制備工藝 申報資料的技術(shù)要求 及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 一 . 概 述 (一 )原料藥的概念 指通過化學(xué)合成、半合成以及微生物發(fā)酵或天然產(chǎn)物分離獲得的， 經(jīng)過一個或多個化學(xué)單元反應(yīng)及其操作制成的 , 用于制造藥物制劑的 活性成分，簡稱 API（ active pharmaceutical ingredient）。 《藥品注冊管理辦法》 第二十五條 ：單獨申請注冊藥物制劑的，研究用原料藥必須具有藥品批準(zhǔn)文號、《進(jìn)口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》，且必須通過合法的途徑獲得。 資料 9：結(jié)構(gòu)確證的試驗及文獻(xiàn)資料 共分四類 I類：原料藥 / 藥物活性成分 還包括在藥物活性成分（ API）合成中的中間體 II類：