【正文】 已經成為腫瘤性惡性高鈣血癥、腫瘤骨轉移的骨質疏松癥、變形性骨炎的主要治療藥物，也是國際上藥物研究的熱點之一。 ? 存在問題： 本品采用帕米膦酸為起始原料經一步成鹽制備，所用起始原料為化工產品，且未提供充分詳細的該起始原料的生產工藝和過程控制資料、質量標準等，無法判斷該起始原料生產工藝是否可行、可控，也無法評價該起始原料的質量控制情況以及對本品質量的影響。 例 2. 酒石酸長春瑞濱 ? 長春瑞濱是新一代長春堿類抗腫瘤藥物，主要通過抑制微管蛋白的聚合，使細胞分裂停止于有絲分裂中期，是一細胞周期特異性的藥物。 廣泛應用于非小細胞肺癌、乳腺癌、頭頸部腫瘤等多種實體瘤。 H NNHOOO NNHHO HOOOOH OO HOOHO HHO H ? 合成路線： 長春瑞濱堿與酒石酸成鹽得成品。 ? 有關起始原料的資料 提供了簡單的制備工藝、購貨發(fā)票及供應商的檢驗報告書，補充資料提供了長春瑞濱堿的內控標準，檢驗項目包括 性狀、水分、含量測定。（無有關物質） ? 存在的問題： 未提供長春瑞濱堿的全部和詳細的制備工藝，未提供各步反應的質量控制方法，未根據長春瑞濱堿的制備工藝制定有效的質量控制（尤其是有關物質）方法，無法有效保證終產品的質量。 例 3. 鹽酸多塞平 ? 本品為三環(huán)類抗抑郁藥，其作用在于抑制中樞神經系統(tǒng)對 5羥色胺及去甲腎上腺素的再攝取，從而使突觸間隙中這二種神經遞質濃度增高而發(fā)揮抗抑郁作用，也具有抗焦慮和鎮(zhèn)靜作用。 NOHC l ?合成路線： OH ONONON+羥 基 物H C l H C l消 除成 鹽以“羥基物”為起始原料，經消除、成鹽即得。 ?存在問題： 本品合成路線較短，所用起始原料“羥基物”系化工產品，未提供該起始原料的生產工藝和生產過程控制資料，質量標準等。無法評價該起始原料的質量控制情況以及對本品質量的影響。 實例 5:采用 手性化合物 為起始原料 手性化合藥的 特殊點 : 在研究與制備過程中需要隨時關注與控制其 光學純度 . 例 . 維庫溴銨 ? 維庫溴銨是一種競爭性非去極化肌肉松弛劑，通過競爭膽堿能受體起阻斷乙酰膽堿的作用，臨床主要作為全身麻醉輔助用藥，用于全麻時的氣管插管及手術中的肌肉松弛。 維 庫 溴 銨B rNNH3C O C OO C O C H3H3C ?合成路線 OC H3C O2CC H2C H3COO O HC lOOONNC H3C O C l維 庫 溴 銨B rO S O3HH3CN HH OO C O C H3O C O C H3NNH OO HNNH3C O C OO C O C H3NNH3C O C OO C O C H3H3CK B H4C H3B rABCD ? 起始原料 A引入 6個手性中心，合成過程中引入 4個手性中心 : 其中生成 B的反應中引入 3個手性中心 生成 C的反應中引入 1個手性中心 ? 可以通過對起始原料 A和合成過程中引入手性中心的步驟的控制，實現對維庫溴銨構型的控制。 (a) 起始原料 A光學純度的控制對終產品的質控非常重要 可以在核磁共振氫譜、碳譜等研究確證其骨架結構基礎上，通過 比旋度、熔點 等理化常數，結合雜質檢查、含量測定等實現對其的質量控制 重點是制定合理可行的 手性雜質的限度 (b) 對于合成過程中引入手性中心的步驟，需要通過查閱相關文獻資料并結合實際工作情況 , 充分分析后續(xù)反應是否會影響已有手性中心的構型 探索并優(yōu)化反應條件 , 包括 反應的時間、溫度、所用試劑 等，以保證能夠獲得目的構型的產物 ( c) 需要關注關鍵手性中間體（如 B、 C或 D）的光學性質的控制 : 可以通過制定 內控標準 進行控制，重點確定這些關鍵手性中間體的 比旋度控制范圍 采用合適的 色譜方法 對其光學異構體進行控制 內控標準中還應對熔點、光學異構體以外的普通雜質、含量等進行控制 （ 2）溶劑、試劑的選擇原則 : 應選擇毒性較低的溶劑和試劑； 有機溶劑的選擇一般應避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑；如果工藝中使用了第一類溶劑，需提供充分的研究資料或文獻資料以說明第一類溶劑在工藝中使用的不可替代性。 （ 3）內控標準的制訂 ? 在藥物的制備工藝中，由于起始原料和反應試劑可能存在著某些雜質，若在反應過程中無法將其去除或者參與了副反應，對終產品的質量有一定的影響，因此需要對其進行控制，制定相應的內控標準。 一般要求 對產品質量有一定影響 的起始原料、試劑制訂內控標準，同時還應注意在工藝優(yōu)化和中試放大過程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對產品質量的影響。 內控標準應重點考慮以下幾個方面 ① 對名稱、化學結構、理化性質要有清楚的描述； ② 要有具體的來源，包括生產廠家和簡單的制備工藝； ③ 提供證明其含量的數據，對所含 雜質 情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述； ④ 如需要采用起始原料或試劑進行特殊反應 ， 對其質量應有特殊要求； ⑤ 對于不符合內控標準的起始原料或試劑，應對其精制方法進行研究； ?關注之三 : 制備工藝的全過程要進行監(jiān)控 強調： 可控性 工藝過程的監(jiān)控 (1) 對 關鍵中間體 的質量控制 (2) 對 重要工藝條件 和 工藝參數 的選擇、優(yōu)化和控制 (3) 對 工藝雜質 的分析和控制 （ 1） 對關鍵中間體的質量控制 提供的資料應能夠表明如何通過研究確定了關鍵中間體、一般中間體，如何通過對中間體的不同控制實現過程控制，從而更好的保證終產品的質量 包括中間體的純化方法、內控質量標準、檢驗結果、對雜質譜的分析 FDA對于 主要中間體 的歸納 樞紐中間體 ：可由不同方法合成的中間體 。 關鍵中間體 ：通常是分子中重要部分第一次形成的中間體。如：具有立體異構的分子第一次引入手性原子的中間體 。 最終中間體 ：原料藥合成最終反應的前一步 。 加拿大衛(wèi)生部藥物科學局對 關鍵 中間體 的控制要求 實例： AMBROSIA174。 緩釋片劑 含鹽酸氨溴索 [Ambrosol Hydrochloride] 25 mg、 50 mg和 75 mg的腸溶衣（ EC）片 API的重要特征 (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) (a)推薦使用的國際非專利名稱 (INN): 鹽酸氨溴索 (首選名稱 ) (b)藥典名稱，如果相關的話： (N/A) (原料藥不出現在任何藥典中 ) (c) 化學名稱： (1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 2H1,4苯并二氮卓 2酮 (INN) (2)2H1,4苯并二氮卓 2酮 , 1)7氟 5(2(4環(huán)丁基 )吡啶基 )1,3二氫 3羥基 (USAN) (鹽酸氨溴索 ,Drugmaker Ltd.) 結構式 ,包括相對和絕對立體化學式 : API:合成及解析 API：基于 ICH指導原則的雜質 API：臨床批次中雜質限度 RRT=相對保留時間 LOD=檢測限 例 . 恩替卡韋 ? 恩替卡韋 (entecavir, 商品名 :博路定 )是由百時美施貴寶公司研發(fā)的一種核苷類抗乙肝藥物。 該藥于 2023年 3月 29日在美國上市 。 2023年 11月 30日獲準進口中國。 終產品中存在 3個手性中心 需要結合工藝中的過程控制來綜合控制終產品的光學純度 ， 對引入手性中心后的 關鍵中間體[1S（ 1α,2β,3α,4β)]l[2氨基 6（ 苯基甲氧基 ） 9H嘌呤 6基 ]4（ 二甲基苯基甲硅烷基 ） 2羥基 2,3環(huán)戊烷二甲醇 中的立體異構體雜質進行檢測 ， 監(jiān)測并控制外消旋化的可能性 。 [1S（ 1α,2β,3α,4β)]l[2氨基 6（苯基甲氧基） 9H嘌呤 6基 ]4（二甲基苯基甲硅烷基） 2羥基 2,3環(huán)戊烷二甲醇 ? 根據其合成路線分析了可能的異構體 ? 采用反相柱結合手性柱對可能存在的 8個異構體進行了分析，提供了起始原料可能存在的 4個異構體的合成路線 ? 重點用對照品法對 關鍵中間體 中 1個對映異構體(%)、 3個非對映異構體 (% 、 %及 %)進行了研究。對 3個非對映異構體與恩替卡韋分離度試驗，異構體與主峰分離度良好，用 LCMS對 3個異構體與恩替卡韋進行了定性，五批樣品非對映異構體含量均為 % （ 2） 對工藝條件和工藝參數的選擇、優(yōu)化和控制 a. 工藝操作步驟的描述應 詳細 ； b. 工藝條件 , 如：反應裝置 、 溫度 、 壓 力 、時間 、 溶劑 、 pH值 、 光照等的控制應 嚴格 ； c. 反應終點 （ 提示原料轉化為目的生成物的程度 、 雜質的生成情況等 ） 的判斷應 明確 ； ? 工藝流程圖 ? 生產過程描述 ? 過程控制方法 詳細、翔實的制備工藝資料的要求 工藝流程圖 ? 化學反應和分離純化步驟 ? 起始原料和關鍵中間體及副產物的化學結構 ? 各步驟所用的溶劑、催化劑或其它助劑 ? 各步驟的操作參數（溫度、 pH、壓力等） ? 中間體進入下一工序的處理方法（分離或原位） ? 各步驟的產率 ???? 生產過程描述 ? 所有反應物的化學名稱、結構式和用量 ? 各步驟所用的溶劑、試劑、催化劑和其它助劑 ? 主要反應設備（關鍵設備的構造和材質） ? 關鍵工序和操作的詳細說明 ? 過程控制方法和控制參數（監(jiān)測項目、參數范圍或接受標準） ? 各步反應或操作的產率 ? 批量規(guī)模及用途 ………… 過程控制方法 ? 生產工藝的可調節(jié)參數（溫度、壓力、 pH、攪拌速度） ? 環(huán)境控制（溫度、濕度、清潔級別等） ? 反應進程監(jiān)測（如反應物消耗和產物生產的濃度監(jiān)測） ? 關鍵中間體的檢驗 (3)雜質的分析與控制 ?目的和意義 ? 原料藥制備過程中產生的雜質是原料藥雜質的主要來源； ? 通過對工藝過程產生的雜質進行詳細的研究、分析，為質量研究提供十分有用的信息。 雜質控制的新理念 利用雜質譜控制生產工藝 原料藥的雜質譜 原料藥中該藥物實體之外的任何成分： ⒈各種無機雜質 來源： ⑴工藝設備、管路的表面材料的脫落和浸出。 ⑵各個反應起始物和中間體引入 ⑶不潔凈的空間和包裝材料引入 ⒉各種有機雜質 來源： ⑴各個反應起始物和中間體引入（包括有機殘留溶劑） ⑵工藝合成的副產物 ⑶降解物 因為時間或反應引起的藥物分子的化學改變生成的雜質。 光照、溫度、酸、堿、氧化或還原、水分、或者與輔料、容器接觸反應產生的物質 ⑷與包裝材料產生的反應物 實例 1 ?利用 雜質譜 , 控制頭孢菌素類的 生產工藝 ? 生產工藝過程 : 微生物發(fā)酵 → 純化 → 精制 → 化學修飾 生產過程復雜 產品純度較低 對熱、水分和光的穩(wěn)定性較差 重點關注 :雜質的引入途徑及存在形式 ?起始原料引入的雜質之一 由母核引入 未反應完的頭孢母核 ,如 :