【正文】 溶出度 的影響（ n=6） 處 方 I II III 溶出度％ （ 45min） 過程質(zhì)量控制的主要指標(biāo) 溶出度 因素水平表 因素水平 序號(hào) A 乳糖 （％） B 羧甲基淀粉鈉 （％） C PVP K30 （％） 1 30 6 2 2 50 4 5 3 70 2 8 正交優(yōu)化表 列號(hào)（因素） 試驗(yàn)號(hào) A B C 45min溶出百分率（％） 1 2 3 4 5 6 7 8 9 X1 X2 X3 X1’ X2’ X3’ R 優(yōu)水平 1 1 1 2 2 2 3 3 3 A3 1 2 3 1 2 3 1 2 3 B1 1 2 3 2 3 1 3 1 2 42 C1 實(shí)例 ?重點(diǎn)考察不同輔料與原料藥的相容性 分析主藥與不同輔料產(chǎn)生雜質(zhì)的情況 比較產(chǎn)生雜質(zhì)的種類和數(shù)量 奧沙利鉑在水溶液中分別與 乳糖 、 葡萄糖 、 蔗糖 、 麥芽糖 混合 ,考察其在長期放置與加速試驗(yàn) 3個(gè)月的穩(wěn)定性 。 防腐劑用量需經(jīng)篩選和試驗(yàn) (效能 )確定 ? 常見問題之三 . 處方設(shè)計(jì)時(shí)沒有充分考慮劑型的基本特性 實(shí)例 [處方 ] 主藥 , 微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮等水難溶性輔料占 45%以上 [主要問題 ] 崩解時(shí)限不合格 , 忽視了處方設(shè)計(jì)和處方篩選研究，沒有考察處方的組成 [問題分析 ] 處方組成的考察 主藥水溶性好 , 規(guī)格小 () 輔料的合理選擇 (溶解性 、口感、粒度 ) 處方設(shè)計(jì) 對主藥 ,輔料粒度等影響制劑關(guān)鍵特性項(xiàng)目的控制 崩解時(shí)限 是處方篩選的重要項(xiàng)目 ,考察方法應(yīng)考慮劑型特點(diǎn) 案例的啟示 ? 認(rèn)真進(jìn)行制劑處方組成的考察和研究 ? 處方設(shè)計(jì)應(yīng)明確考察目的 ,有針對性的研究 ? 處方篩選和優(yōu)化考察指標(biāo)很重要 ,考察方法要科學(xué) ,確實(shí)能通過研究發(fā)現(xiàn)最佳處方 三 . 制備工藝研究的技術(shù)要求及評(píng)價(jià)要點(diǎn) 工藝研究 ： 基本工藝 影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素 主要生產(chǎn)設(shè)備 重要工藝參數(shù) 初步確定工藝 1. 制備工藝的選擇 在選擇適宜劑型的基礎(chǔ)上，綜合考慮劑型的特點(diǎn)、藥物及輔料的理化性質(zhì)、擬達(dá)到的質(zhì)量指標(biāo)等因素，選擇制備工藝。 最好經(jīng)過微粉化。 考慮 (可能的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué) )研究 ? ? 實(shí)例 3 . XXXX混懸液 [處方 ] 主藥 , 對羥基苯甲酸甲脂 /對羥基苯甲酸丙脂 ，蔗糖 500g, 助懸劑 1000ml [主要問題 ] 處方未篩選 含糖量高達(dá) 50%, 防腐劑用量 無試驗(yàn)依據(jù) , 沒有進(jìn)行篩選 /穩(wěn)定性試驗(yàn) 。 考察上述三種處方制得片劑的崩解時(shí)限、硬度和脆碎度 淀粉漿用量不同對制劑性能的影響 處方 5%淀粉漿用量 崩解時(shí)間（秒） 硬度（ kg） 脆碎度 (%) Ⅰ % 52 Ⅱ % 54 Ⅲ % 78 ?情況之三 : 處方工藝的信息未知或主要的輔料需替代 面臨較大的 風(fēng)險(xiǎn) ﹗ 認(rèn)識(shí)風(fēng)險(xiǎn)的來源 原輔料來源不同 原輔料質(zhì)量不同 處方組成不同 制備工藝不同 產(chǎn)品質(zhì)量不同 ?控制風(fēng)險(xiǎn)的手段 對原輔料的來源與質(zhì)量嚴(yán)格控制 按照指導(dǎo)原則的要求，對處方與工藝進(jìn)行詳細(xì)的研究和驗(yàn)證 與被仿制產(chǎn)品進(jìn)行 關(guān)鍵考察項(xiàng)目 的質(zhì)量對比研究，證明仿制產(chǎn)品的質(zhì)量與被仿制產(chǎn)品的 “ 等同 ” 與被仿制藥品進(jìn)行臨床研究（生物等效性、藥代動(dòng)力學(xué)比較或臨床實(shí)驗(yàn)），驗(yàn)證被仿制藥品與仿制藥品在臨床上的 “ 等效 ” 如 ：固體口服制劑 處方研究過程中重點(diǎn)關(guān)注 溶出度 的比較研究 ： 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中溶出曲線比較接近，提示在研產(chǎn)品的質(zhì)量可能與被仿制藥比較接近 0204060801001200 20 40 60 800204060801001200 20 40 60 8001020304050607080901000 20 40 60 80 在研產(chǎn)品與被仿制藥在不同 pH值的溶出介質(zhì)中的溶出度比較情況，提示兩產(chǎn)品的質(zhì)量有所差別，在研產(chǎn)品需要進(jìn)一步的研究 處方的優(yōu)化 處方篩選和優(yōu)化是在處方設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)上，針對前期工作確定的影響制劑性能的關(guān)鍵因素，采用各種實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)（例如比較法，正交設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)等），做進(jìn)一步優(yōu)化。 實(shí)例 1:XXX注射液 ? 德國 STADA Pharm GmbH進(jìn)口 ,說明書中輔料 :苯甲醇、乙二胺、丙二醇 (60年代處方 )。 FDA輔料數(shù)據(jù)庫 : 27個(gè)靜脈注射小針中 EDTA 2Na的參考用量為 %， 2個(gè)靜脈注射小針中 EDTA 2Na （無水物）參考用量為%， 20個(gè)靜脈輸注用產(chǎn)品中 EDTA 2Na參考用量為 %。 ? 恒河猴靜脈按 1 ml/kg 體積給予 5 %的吐溫 80 也未見明顯異常臨床反應(yīng)癥狀 。 應(yīng)根據(jù)具體的品種、處方、適應(yīng)癥、用法用量、治療周期等綜合考慮，以保證臨床使用的安全性和有效性。 ? 溶血性：在 出現(xiàn)溶血現(xiàn)象，濃度在 的溶血。 注射劑 選用輔料的基本原則 ? 符合注射用要求 ? 在可滿足需要的前提下，注射劑所用輔料種類及用量應(yīng)盡可能少。 提供詳細(xì)的精制工藝及其選擇依據(jù)、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)。 粉針劑或部分小容量注射劑 改變上市產(chǎn)品的劑型（粉針劑、小容量注射劑、大容量注射劑互換）原則之一 : 無菌保證水平不能降低 。 如口服藥物已可滿足臨床需求 ， 除特殊需要外 ， 不宜再開發(fā)注射制劑；如肌肉注射能夠滿足臨床需要 ， 盡量不選擇靜脈給藥 。如對于主要吸收部位在十二指腸的藥物，如果開發(fā)為腸溶片或緩釋制劑，則可能發(fā)揮不了應(yīng)有的療效。 目前認(rèn)為 不合理 的改劑型： 難溶性藥物制成泡騰片、泡騰顆粒 難溶性藥物制成粉針 實(shí)例 分散片 或軟膠囊 如：加替沙星及甲磺酸加替沙星 本品水溶性好，制成分散片加水后在水中呈分散狀態(tài)的是片劑輔料而不是藥物，因此并不是實(shí)際意義上的分散片； 制成軟膠囊形成油性混懸液導(dǎo)致產(chǎn)品的體內(nèi)吸收狀況改變 ； ?如 : 復(fù)方甘草酸苷分散片 本品是由甘草酸單銨鹽、甘氨酸、蛋氨酸組成的復(fù)方制劑 甘氨酸、蛋氨酸均為水溶性藥物，甘草酸單銨鹽也可溶于熱水 制成分散片不合理。 化學(xué)藥品 CTD格式申報(bào)資料撰寫要求 ? CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（原料藥） ? CTD格式申報(bào)主要研究信息匯總表（制劑） ? CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（原料藥） ? CTD格式申報(bào)資料撰寫要求（制劑） ?各資料的基本要求 : ? 綜述資料 應(yīng)系統(tǒng)全面、重點(diǎn)突出，綜述所作的研究工作 ,證明藥品的質(zhì)量確實(shí)是穩(wěn)定、 可控的 ? 申報(bào)資料 為綜述資料提供充足的文獻(xiàn)與試驗(yàn)依據(jù)，包括具體的文獻(xiàn)復(fù)印件及其譯文、試驗(yàn)的實(shí)施過程及數(shù)據(jù)、圖表與照片等 注意掌握 關(guān)鍵點(diǎn) 綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：研發(fā)過程、工藝變化情況及批次匯總表 ? 結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的定性研究與溯源 ? 質(zhì)控 ：分析方法的驗(yàn)證與對照品的標(biāo)定 ? 穩(wěn)定性 ：樣品情況、結(jié)果的表述 綜述中關(guān)鍵點(diǎn)（ 2） ?制劑 ? 處方工藝 ：研發(fā)過程、變化情況及批次匯總表（代表性批次 ） ? 質(zhì)量控制 ： 放行標(biāo)準(zhǔn)、有關(guān)物質(zhì)方法學(xué)驗(yàn)證應(yīng)針對已知雜質(zhì)、列明產(chǎn)品中可能含有的雜質(zhì)、對照品的標(biāo)定 ? 穩(wěn)定性 ：上市后的承諾和方案、使用中產(chǎn)品穩(wěn)定性 、 相容性試驗(yàn) 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 1） ?原料藥 ? 制備工藝 ：物料與中間體質(zhì)控方法的必要驗(yàn)證、關(guān)鍵起始原料的制備工藝、工藝驗(yàn)證的分類要求 ? 結(jié)構(gòu)確證 ：雜質(zhì)的結(jié)構(gòu)確證與溯源 ? 包材 ：檢驗(yàn)報(bào)告、選擇依據(jù)、相容性研究 申報(bào)資料的關(guān)鍵點(diǎn)（ 2） ?制劑 ? 處方工藝研究 ：與對照藥品對比研究結(jié)果（包括 f2相似因子的比較 ）、 批分析匯總表、 包材的相容性研究 ? 生產(chǎn)工藝 ：詳略要求、主要設(shè)備的技術(shù)參數(shù)、大生產(chǎn)規(guī)模的要求（ 10倍量）、工藝驗(yàn)證的要求與內(nèi)容 ? 穩(wěn)定性 ：中試以上規(guī)模的樣品、使用中的穩(wěn)定性、上市后的穩(wěn)定性承諾與方案 二 . 制劑處方研究的技術(shù)要求和評(píng)價(jià)要點(diǎn) 藥物制劑設(shè)計(jì)是新藥研究和開發(fā)的起點(diǎn)，是決定藥品的安全性、有效性、可控性、穩(wěn)定性和順應(yīng)性的重要環(huán)節(jié)。 ?藥劑學(xué)的概念 研究藥物制劑的基本理論、處方設(shè)計(jì)、制備工藝和合理應(yīng)用的綜合性技術(shù)科學(xué) 。 ?原料藥制備工藝 ? 進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究 （包括：設(shè)備的選擇和評(píng)估；原材料和試劑的規(guī)格對產(chǎn)品質(zhì)量的影響；工藝條件和工藝參數(shù)，以及工藝參數(shù)的可接受范圍；工藝步驟的評(píng)估，確認(rèn)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的工藝步驟及可接受的操作范圍） ? 進(jìn)行工藝放大的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)分析，盡量降低放大過程的風(fēng)險(xiǎn)，固定完善制備工藝 ?制劑處方與工藝研究 該階段 , 基本確定了藥物的劑型和規(guī)格 , 故需要對藥物的處方和制備工藝進(jìn)行的詳細(xì)研究和篩選 , 并進(jìn)行工藝放大研究和工藝驗(yàn)證研究。 ? 制備工藝應(yīng)綜合考慮劑型的一般制備工藝及主藥的性質(zhì)（晶型，在不同酸度、溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性等），得到質(zhì)量穩(wěn)定，且符合劑型質(zhì)量要求的樣品 。 需考慮到不同上市國家和地區(qū)的氣候條件 ,可能需要進(jìn)行多氣候帶的穩(wěn)定性研究。 化學(xué)藥物制劑處方及工藝研究 申報(bào)資料技術(shù)要求及案例分析 李 眉 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 醫(yī)藥生物技術(shù)研究所 一 . 概 述 (一 ) 創(chuàng)新性 化學(xué)藥物藥學(xué)研究與 技術(shù)評(píng)價(jià)的基本思路 藥物研發(fā)過程中 認(rèn)知與確認(rèn) Phase IIb Phase III 耐受性 人體藥動(dòng) 藥效 有效性與安全性 劑量 /暴露 響應(yīng) 劑量調(diào)整 明確適應(yīng)癥 安全有效性 Phase I Phase IIa PreClinical 有效性、毒性 藥動(dòng) 藥效 注冊 Phase IV 相對于競爭者的結(jié)果、治療指數(shù)、規(guī)范使用 對藥物 amp。 根據(jù)藥物和劑型的特點(diǎn)選擇合適的包裝材料 ,確定藥品的包裝 ,制訂產(chǎn)品的有效期 。 ? 處方應(yīng)結(jié)合劑型的一般要求，進(jìn)行適當(dāng)?shù)暮Y選，尤其是新的活性成分或新輔料使用的情況下，應(yīng)進(jìn)行主輔料相容性試驗(yàn) 。 ? 如處方、工藝或所用的原輔料發(fā)生了變化應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的橋接試驗(yàn)。 重點(diǎn) 關(guān)注 :上市藥品質(zhì)量控制體系 的研究和建立 ? 生產(chǎn)控制體系 (GMP) 生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)設(shè)備 原材料的來源和質(zhì)量控制 關(guān)鍵中間體的質(zhì)量控制 ? 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢測項(xiàng)目選擇的依據(jù) 分析方法及其驗(yàn)證研究 限度的設(shè)定 ? 穩(wěn)定性研究 關(guān)注 : 變更的支持性研究 ? 原料藥制備工藝的變更 質(zhì)量對比研究（例如雜質(zhì)的變化）等