包裝印刷包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析(存儲版)
【正文】 裝變更風(fēng)險評估的考慮要點 ? 制劑的特點 —液體制劑 /半固體制劑 /固體制劑 —無菌制劑 /非無菌制劑 —無菌制劑的滅菌方式（過度殺滅法 /殘存概率法） ? 材料的特性 —玻璃（鈉鈣玻璃、硼硅玻璃） —塑料（聚乙烯、聚丙烯、環(huán)狀聚烯烴、多層共擠膜） —橡膠（鹵化橡膠、硅橡膠） —金屬（鋁管、鋁箔） ? 給藥途徑 —吸入制劑 /注射劑 /眼用制劑 /口服制劑 /外用制劑 ? 包裝材料 /容器與藥品發(fā)生相互作用的可能性 不同給藥途徑制劑與包裝容器發(fā)生相互作用的風(fēng)險分級表 不同給藥途徑劑型的風(fēng)險程度 制劑與包裝容器系統(tǒng)發(fā)生相互作用的可能性 高 中 低 最高 吸入氣霧劑及噴霧劑 注射液及注射用混懸液 無菌粉針劑及注射用粉針吸入粉霧劑 高 眼用溶液及混懸液 鼻吸入氣霧劑及噴霧劑 透皮軟膏及貼劑 低 局部用溶液及混懸液 局部及舌下用氣霧劑 口服溶液及混懸液 局部用粉劑 口服粉劑 口服片劑、 膠囊等固體制劑 高風(fēng)險制劑，如吸入制劑（氣霧劑、吸入溶液劑、混懸劑、噴霧劑及鼻噴霧劑等）、注射液（溶液型、混懸型）、滴眼液（溶液型、混懸型）等變更包裝，因其與藥品發(fā)生相互作用的可能性較大，大多屬 Ⅲ 類變更 （二）變更的技術(shù)要求 核心 —證明變更包裝材料 /容器是合理的或是可接受的 —根據(jù)制劑的特點、材料的特性、給藥途徑及包裝的變更情況，分析評估變更對產(chǎn)品質(zhì)量、無菌保證水平、安全性和有效性產(chǎn)生的影響及影響的程度 —設(shè)計并進行一系列試驗，包括穩(wěn)定性試驗、包裝容器密封性和完整性試驗、滅菌條件試驗、相容性試驗（提取試驗、遷移試驗、吸附試驗）等 —對試驗結(jié)果進行評估：穩(wěn)定性和密封完整性（保護性）、無菌保證水平（材料適應(yīng)性）、浸出物的種類及水平（相容性、安全性） —證明擬變更的包裝材料 /容器有益于產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定及安全性，或?qū)Ξa(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性、安全性不產(chǎn)生影響或不足以造成不可接受的藥品質(zhì)量變化及安全性風(fēng)險 ? 證明變更的包裝對藥品具有保護作用 —產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定 —可以避免光照、氧氣、水分、微生物等的影響 ? 證明變更的包裝與產(chǎn)品本身能達到的無菌保證水平相適應(yīng) —產(chǎn)品可耐受過度殺滅的滅菌工藝（ F0≥12），包裝材料也能適應(yīng)過度殺滅的工藝條件 ? 證明變更的包裝與藥品的相容性良好 —包裝材料對活性成分或功能性輔料的吸附不會影響產(chǎn)品的質(zhì)量 —包裝材料中成分的溶出不會導(dǎo)致活性成分的降解，藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色或影響產(chǎn)品質(zhì)量的 pH值變化 —有效期內(nèi)制劑中浸出物的種類及水平符合安全性要求 （根據(jù)浸出物的 PDE、臨床最大用量，進行安全性評估） 四、存在的主要問題及案例分析 ? 包裝變更的原因 ? 包裝的變更事項 ? 變更研究中存在的主要問題 ? 案例分析 包裝變更的原因 —根據(jù)國家相關(guān)要求進行的變更（安瓿裝粉針改為西林瓶裝，天然膠塞改為鹵化丁基膠塞） —貯存過程中出現(xiàn)需要改善的質(zhì)量問題（藥液出現(xiàn)沉淀、可見異物、變色等） —降低包裝成本 —提高運輸方便性（如玻璃瓶改為共擠輸液膜袋） —更換生產(chǎn)設(shè)備 …… 包裝的變更事項 —變更包裝材料 /容器的生產(chǎn)廠或供應(yīng)商 —變更直接接觸藥品的包裝材料和容器 （包裝材料的類型、容器的大小和形狀） —增加包裝系統(tǒng)組件表面復(fù)膜 —變更包裝系統(tǒng)中的附屬物 —變更次級包裝（增加額外保護） …… 變更研究中存在的主要問題 —變更的理由不合理（未考慮產(chǎn)品自身的特點） —對變更的風(fēng)險分析評估不足，相應(yīng)的研究設(shè)計不全面 （如，未進行藥品與包裝材料 /容器的相容性研究） —研究結(jié)果不能反映變更的合理性 （關(guān)鍵研究缺失或不規(guī)范，如，未進行相容性研究或研究不規(guī)范，可提取物及浸出物研究不全面，無法判斷變更的合理性） —未對研究結(jié)果進行分析評估或缺乏支持性依據(jù) （僅給出研究數(shù)據(jù)，未對結(jié)果進行分析及安全性評估；或說明其研究結(jié)果證明變更是合理性，卻無相關(guān)支持性依據(jù)） 變更理由不合理 —因更換生產(chǎn)設(shè)備，所有該劑型品種均變更包裝 原玻璃瓶包裝輸液品種全部變更為聚丙烯塑料瓶包裝 該品種原采用的滅菌工藝條件 121℃ /15分鐘（ F0＞ 12） 變更塑料瓶后變更滅菌工藝條件為 115℃ /40分鐘 由過度殺滅法降低至殘存概率法 其說明受塑料瓶耐熱性限制，變更包裝并調(diào)整滅菌工藝 —未考慮產(chǎn)品自身能達到的無菌保證水平 變更不合理 變更風(fēng)險分析評估不足，研究設(shè)計不全面
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