包裝印刷包裝材料和容器變更的技術(shù)要求及案例分析-全文預(yù)覽
【正文】 從包裝容器中遷移進(jìn)入制劑中的物質(zhì)及水平 —通過加速或長期穩(wěn)定性試驗（注意制劑應(yīng)與包裝組件材料充分接觸）增加相應(yīng)的檢測目標(biāo)化合物 ? 吸附試驗（針對包裝容器） —活性成分和 /或功能性輔料是否會被材料吸附或浸入材料而導(dǎo)致制劑質(zhì)量改變 —加速和長期穩(wěn)定性試驗，監(jiān)測活性成分及輔料的含量 提取試驗： —材料樣品的前處理（洗凈、剪成 2cm條狀） —提取溶劑的選擇（與制劑的理化性質(zhì)相同或相似） —提取條件的確定（盡可能多地提取出材料中的可提取物；但應(yīng)注意提取條件不能太過劇烈，以避免可提取物完全不能反映浸出物的情況） —建立靈敏、專屬的分析方法 （針對材料配方組成及工藝添加物；通常采用 GC、 HPLC、IC、 ICP、 AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，重點考察方法的靈敏度和專屬性） —匯總可提取物信息并進(jìn)行分析（預(yù)測浸出物） （單體、添加劑、降解物、引發(fā)劑等） ? 提取溶劑的 pH、極性及離子強(qiáng)度等與制劑相同或相似 —通常選擇注射用水、 %氯化鈉注射液、 液、 、 10%或 15%乙醇、異丙醇（模仿拋射劑 HFA與乙醇共溶物） ? 根據(jù)制劑臨床用法計算提取材料與提取溶劑的配比（表面積 /重量與提取溶劑的比例） ? 通常采用加熱、索氏提取、回流或超聲等方法提取，也可參考滅菌工藝條件，適當(dāng)提高加熱溫度或延長加熱時間 遷移試驗： ? 試驗條件：同加速和長期穩(wěn)定性試驗 ? 樣品放置：制劑與包裝容器組件充分接觸（正置 /倒置） ? 考察時間點：至少包括穩(wěn)定性試驗的起始點和終點，中間時間點可適當(dāng)調(diào)整 ? 考察項目：根據(jù)可提取物信息設(shè)定潛在的目標(biāo)浸出物，以及包裝材料成分和添加劑的降解物及其與其他成分反應(yīng)生產(chǎn)的新的物質(zhì) ? 建立靈敏、專屬、準(zhǔn)確的分析方法 （針對浸出物：通常常用 GC、 HPLC、 IC、 ICP、 AAS法及聯(lián)機(jī)技術(shù)等，需進(jìn)行全面的方法學(xué)驗證） ? 匯總浸出物信息并進(jìn)行安全性評估 （列表：浸出物名稱、最高檢出濃度、人每日最大攝入量、人每日允許暴露量、安全邊際等） 如果包裝材料由不同的材料分層組成（三層、五層共擠膜袋），則不僅要評估最內(nèi)層成分遷移至藥品中的可能性，還應(yīng)考慮中層、外層成分遷移至藥品中的可能性；同時還必須要證明在外層的油墨或粘合劑不會遷移入藥品中 半透性材料包裝均應(yīng)進(jìn)行外層油墨或粘合劑不會遷移入藥品中的研究 吸附試驗： ? 試驗條件：同加速和長期穩(wěn)定性試驗，吸附試驗與穩(wěn)定性試驗同時進(jìn)行（也可通過穩(wěn)定性結(jié)果說明吸附情況） ? 樣品放置：同遷移試驗 ? 考察時間點：同加速和長期穩(wěn)定性試驗 ? 考察項目：同穩(wěn)定性試驗，增加功能性輔料含量測定 ? 分析方法：同制劑質(zhì)量研究方法，建立功能性輔料含量測定方法并進(jìn)行驗證 ? 空白試驗（必要時）：選擇硼硅玻璃或聚四氟乙烯等惰性容器作對照進(jìn)行平行試驗消除干擾（正常消耗量） ? 結(jié)果分析：評估吸附對制劑質(zhì)量的影響 相容性試驗安全性評估： 提取試驗獲得的可提取物信息，主要用于預(yù)測浸出物及指導(dǎo)后續(xù)的遷移試驗；遷移試驗獲得的浸出物結(jié)果才是進(jìn)行相容性研究安全性評估的數(shù)據(jù)依據(jù) 根據(jù)制劑臨床使用情況（每日最大用量），由浸出物濃度計算出人每日最大攝入的浸出物量，并與該浸出物人每日允許暴露量（ PDE）進(jìn)行比較，得出該浸出物水平是否符合安全性要求的結(jié)論 人每日允許暴露量（ PDE） ? 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫獲得浸出物的 PDE ? 通過進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗獲得浸出物的 PDE ? 由文獻(xiàn)、毒性數(shù)據(jù)庫無法獲得浸出物的 PDE，且又未進(jìn)行相應(yīng)的安全性試驗時，可采用安全性閾值（ SCT）進(jìn)行安全性評估（不同給藥途徑的 SCT不同） 安全性閾值（ SCT）：當(dāng)浸出物水平低于這個值時，即使具有致癌性，其對安全性的影響也可以忽略不計 歐洲藥品局（ EMA）和美國 FDA推薦遺傳毒性致癌物的毒性閾值（ TTC）為 美國產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會（ PQRI）推薦吸入制劑的SCT為 ，注射劑的 SCT為 案例分析 （ 250mL） 變更申請：玻璃輸液瓶變更為三層共擠輸液膜袋（三層共擠輸液用膜、塑料輸液容器聚丙烯接口、塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋 拉環(huán)式） 變更風(fēng)險分析： ① 變更的包裝材料配方中成分的安全性是否符合要求？ ② 大容量注射液，采用最終滅菌工藝，滅菌條件115℃ /35min，殘存概率法；三層共擠輸液膜袋等是否可以滿足相應(yīng)的滅菌工藝要求，且工藝參數(shù)不變？ ③ 三層共擠輸液膜袋為半透性材料，能否保證效期內(nèi)制劑質(zhì)量穩(wěn)定，包括失水率等，達(dá)到與產(chǎn)品質(zhì)量要求相符的保
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