【正文】 性研究只是作為一個驗證制劑質(zhì)量的方法學(xué)手段。一般配制高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。 250 ml的量來源于 標(biāo)準的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。 快速溶出（ Rapidly dissolving） :利用規(guī)定的第一法裝置 100rpm(或二法裝置50rpm)，使用 900 ml或少于 900 ml的下列每種介質(zhì)測定溶出度： 1） ； 2） PH ； 3） PH 。 八、參考文獻 1. （試行），2020. 2．中國藥典 2020版二部 .藥物人體生物利用度和生物等效性試驗指導(dǎo)原則，附錄 193197. ， 2020 .中華人民共和和藥品管理法實施條例， 2020 （試行）， 2020 6．秦伯益主編 .新藥評價概論 .人民衛(wèi)生出版社，第二版（ 1998） . 7. 魏樹禮主編 .生物藥劑學(xué)和藥物動力學(xué) .北京醫(yī)科大學(xué)出版社，第一版（ 2020） . 8. 趙香蘭主編 .臨床藥代動力學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用 .鄭州大學(xué)出版社，第一版（ 2020） . 9． for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug productsgeneral considerations,March 2020. 10. for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence,July 2020. 11. for bioequivalence studies of generics products,Dec 1997. 12. conduct of bioavailability and bioequivalence 2020. 13. for industry ,statisitical Approaches to estabalishing bioequivalence,January 2020. 14. for industry bioanalytical method validation ,May 2020. 15. for industry extended release oral dosage forms:development,evaluation,and application of in vitro/in vivo correlation,Sep 1997. 16. Roger ,Md et al, Equivalence approaches,Clin Pharmacol Ther 2020。 二、指導(dǎo)思想和一般原則 本指導(dǎo)原則闡述了當(dāng)前對生物利用度和生物等效性研究的認識和一般性原則。 四、內(nèi)容設(shè)置的說明 本品指導(dǎo)原則以生物利用度和生物等效性研究是什么、為什么要做、如何做、如何評價為總體 思路，將內(nèi)容共分為基本概念和應(yīng)用、研究方法、 BA 與 BE 研究具體要求、不同制劑要求四部分。 因為生物樣本分析方法是生物利用度和生物等效性研究的關(guān)鍵 ，有必要而且也可以從技術(shù)上提高對方法的考核以及方法的質(zhì)控要求，所以對有關(guān)方法學(xué)考核方面作出了較為具體的要求。因為畢竟大多數(shù)藥物是可以通過平均生物等效性來評價的，并且國際上目前也未提出明確要求，所以尚不作為推薦方法提出。 五、有關(guān)數(shù)據(jù)和資料來源的說明 本指導(dǎo)原則是在國家藥品監(jiān)督管理局（ SDA） 2020年頒布的《化學(xué)藥品人 體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上，主要參考美國 FDA、歐盟EMEA、日本 MHLW最新公布的有關(guān)生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則以及近期發(fā)表的有關(guān)文獻而起草的。討論認為： 生物樣本分析方法是生物利用度和生物等效性研究的關(guān)鍵，有必要而且也可以從技術(shù)上提高對方法的考核以及方法的質(zhì)控要求，所以對有關(guān)方法學(xué)考核方面作出了較為具體的要求，增加了對方法學(xué)數(shù)據(jù)的提交內(nèi)容。在目前國內(nèi)缺乏參比制劑標(biāo)準的情況下，參比制劑的質(zhì)量如不能得到保證，將對結(jié)果合理評價造成很大困難。但提出應(yīng)根據(jù)藥品本身的變異來考慮例數(shù)。由于種種原因，目前國內(nèi)尚缺乏一明確參比制劑標(biāo)準，故本指導(dǎo)原則中暫沒有做硬性要求，僅提出原則上要求盡量選擇原創(chuàng)藥。真正促進我國藥品質(zhì)量提高，更應(yīng)重視前期的處方篩選、質(zhì)量研究等工作，不可能依靠 BA和 BE 試驗來改變藥品質(zhì)量。該問題已經(jīng)引起 有關(guān)部門重視，并正在著手實施建立我國的參比制劑數(shù)據(jù)庫，待條件成熟后再對此要求進行修訂。 七、有待解決問題的介紹及目前的基本認識和思路 參比制劑的選擇問題是每次會議討論中焦點問題。如不選擇原創(chuàng)藥，應(yīng)盡量提供參比制劑的質(zhì)量證明。另因為方法的靈敏度提高，經(jīng)討論，不再對提取回收率強調(diào)限度。（見參考文獻 2.） 生物樣本分析方法的建立和確證內(nèi)容主要參照 FDA 的關(guān)于方法確證指導(dǎo)原則并考慮了國內(nèi)可操作性撰寫而成。 特殊制劑主要針對緩（控）釋制劑研究設(shè)計進行闡述，由于對某些新劑型經(jīng)驗有限，未詳細闡述。 實驗設(shè)計與操作主要從實驗中應(yīng)注意的幾個關(guān)鍵點進行說明。 研究方法將 BE 研究方法加以擴大，并對各種方法進行了簡要評價。 三、與其他指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)性和適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于化學(xué)藥品新藥申請、已有國家標(biāo)準藥品申請以及上市后變更補充申請中的 BA和 BE 研究。起草相關(guān)指導(dǎo)原則以引導(dǎo)國內(nèi)進行科學(xué)和規(guī)范的生物利用度和生物等效性研究研究就顯得很有必要。 高變異性藥物（ Highly variable drug）：當(dāng)某一藥物的個體內(nèi)變異系數(shù)（以 AUC或 Cmax計算的個體內(nèi)變異系數(shù)）大于或等于 30%時，稱之為高變異藥物。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮組織細胞 培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。由于儀器性能的改善和自動進樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾 個分析批，一個分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測量不宜超過 3天。 七、名詞解釋 標(biāo)準樣品 (Standard Sample)：在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準曲線，計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。 （三）復(fù)方制劑 對復(fù)方化學(xué)藥品制劑生物等效性研究，一般情況下某一成分的體內(nèi)行為不能說明其它成分的體內(nèi)行為，故原則上應(yīng)證實每一個有效成分的生物等效性。 當(dāng)緩釋制劑與普通制劑比較時，對于波動系數(shù)的評價，應(yīng)結(jié)合緩釋制劑本身的特點具體分析。穩(wěn)態(tài)峰濃度（ Cssmax）、達峰時間（ Tmax）及谷濃度（ C ssmin）的實測值。達穩(wěn)態(tài)后參照單次給藥采樣時間點設(shè)計，測定末次給藥完整血藥濃度 時間曲線。 結(jié)果評價： 緩（控）釋受試制劑單次給藥的相對生物利用度估算同普通制劑。 1. 單次給藥試驗旨在比較受試者于空腹?fàn)顟B(tài)下服用緩（控）釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，確認受試制劑的緩（控）釋藥代動力學(xué)特征。正文前應(yīng)有簡短摘要；正文末，應(yīng)注明實驗單位、研究負責(zé)人、參加實驗人員，并簽名蓋章，以示對研究結(jié)果負責(zé)。而對于 Tmax，一般在釋放快慢 與臨床療效和安全性密切相關(guān)時需要統(tǒng)計評價，其等效范圍可根據(jù)臨床要求來確定。故在評價時，若出現(xiàn)某些不等效特殊情況，需具體問題加以具體分析。建議結(jié)合申報品種考慮，參照相關(guān)文獻選擇適宜的評價方法。因此也有提出群體等效性（ Population Bioequivalence, PBE）和個體生物等效性（ Individual Bioequivalence,IBE）的概念。根據(jù)雙單側(cè)檢驗的統(tǒng)計量，同時求得（ 1－ 2α） %置信區(qū)間，如在規(guī)定范圍內(nèi)，即可有 1－ 2α的概率判斷兩藥生物等效。雙向單側(cè) t 檢驗是等效性檢驗，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥不等 效，受試制劑在參比制劑一定范圍之外，在 P限和低限，拒絕無效假設(shè)，可認為兩藥等效。 方差檢驗是顯著性 檢驗，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥無差異，檢驗方式為是與否，在 P，但不一定不等效； P藥差異無統(tǒng)計意義，但 P。當(dāng)受試制劑與參比制劑劑量相等時， F值按下式計算： F＝ AUCss T／ AUCss R100％（式中 AUCss T和 AUCss R分別 為 T和 R穩(wěn)態(tài)條件下的 AUC） 3. 統(tǒng)計分析 對數(shù)轉(zhuǎn)換 評價 BE的藥代動力學(xué)參數(shù) AUC0→t 和 Cmax在進行等效性檢驗前必須作對數(shù)轉(zhuǎn)換。 2. 藥代動力學(xué)參數(shù) 單次給藥的 BA和 BE 研究，提供所有受試者服用受試制劑和參比制劑的 AUC0→t ， AUC0→∞ 、 Cmax、 Tmax、 t1/ CL、 Vd、 F等參數(shù)及其平均值和標(biāo)準差。受試期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)，均應(yīng)及時處理和記錄，必要時停止試驗。AUC0→t 以梯形法計算，故受數(shù)據(jù)處理程序影響不大。 6. 藥代動力學(xué)參數(shù)計算 一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來估算藥代動力學(xué)參數(shù)。試驗藥品和試驗方 案應(yīng)當(dāng)符合生物利用度測定要求。采樣持續(xù)到受試 藥原形或其活性代謝物 3～ 5 個半衰期時，或至血藥濃度為Cmax的 1／ 10～ 1／ 20,AUC0t/AUC0∞通常應(yīng)當(dāng)大于 80%。在藥物濃度 — 時間曲線各時相及預(yù)計達峰時間前后應(yīng)有足夠采樣點，使?jié)舛?— 時間曲線能全面反應(yīng)藥物在體內(nèi)處置的全過程。進行多次給藥研究應(yīng)按臨床推薦的給藥方案給藥，至少連續(xù) 3次測定谷濃度確定血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后選擇一個給藥間隔取樣進行測定，并據(jù)此計算生物利用度。 試驗結(jié)束后受試制劑和參比制劑應(yīng)保留足夠長時間直到產(chǎn)品批準上市以備查。 對于受試制劑，應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量 標(biāo)準的中試 /生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。 3. 受試制劑和參比制劑 (Test Product and Reference Product ,T and R ) 參比制劑的質(zhì)量直接影響生物等效性試驗結(jié)果的可靠性，一般應(yīng)選擇國內(nèi)已經(jīng)批準上市相同劑型藥物中的原創(chuàng)藥。 一個臨床試驗的例數(shù)多少是由三個基本因素決定的：（ 1）顯著性水平：即 α值的大小，通常取 5%；（ 2）把握度：即 1β值的大小，一般定為不小于 80%，其中 β是犯第 Ⅱ 類錯誤的概率，也就是把實際有效誤判為無效的概率；（ 3）變異性（ CV%）和差別（ θ）：兩藥等效性檢驗中檢測指標(biāo)的變異性和差別越大所需例數(shù)越多。受試者應(yīng)無煙、酒嗜好。 受試者應(yīng)經(jīng)過全面體檢，身體健康，無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能