【正文】 如不選擇原創(chuàng)藥，應(yīng)盡量提供參比制劑的質(zhì)量證明。故提出原則上要求盡量選擇原創(chuàng)藥。 . 在基本概念部分引入的藥學(xué)等效性、治療等效性等概念，主要參照 了EMEA的生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則。增加了對(duì)方法學(xué)數(shù)據(jù)的提交內(nèi)容，以有助于對(duì)方法的評(píng)價(jià)。 重點(diǎn)在于闡述研究的基本原理，力求引導(dǎo)有關(guān)人員正確認(rèn)識(shí)生物利用度研究和生物等效性研究的地位和作用，以及如何進(jìn)行生物利用度和生物等效性研究的一些技術(shù)要求。 在上述條件下，若一個(gè)口服 制劑在 30分鐘內(nèi)其標(biāo)示量的 85%以上完全溶出，則此藥物被認(rèn)為是快速溶出的。 分析批（ Analytical run/batch）：包括待測(cè)樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。同樣 建議參照國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)針對(duì)自身品種考慮。 應(yīng)提供的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與數(shù)據(jù)： （ 1）各受試者緩、（控）釋受試制劑與參比制劑不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)以及均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差； （ 2）各受試者 末次給藥前至少連續(xù) 3次測(cè)定的谷濃度（ Cmin）； （ 3）各受試者在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度 時(shí)間曲線(xiàn)。 應(yīng)提供藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 同樣應(yīng)提供（ 1）各受試者受試制劑與參比制劑的不同時(shí)間點(diǎn)生物樣品藥物濃 度，以列表和曲線(xiàn)圖表示；（ 2）計(jì)算各受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并計(jì)算均值與標(biāo)準(zhǔn)差： AUC0→t 、 AUC0→∞ 、 Cmax、 Tmax、 F值，并盡可能提供其它參數(shù)如平均滯留時(shí)間（ MRT）等體現(xiàn)緩（控）釋特征的指標(biāo)。 （五） 臨床報(bào)告內(nèi)容 為了滿(mǎn)足評(píng)價(jià)的需求，一份生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容（ 1）實(shí)驗(yàn)?zāi)康模唬?2）生物樣本分析方法的建立和考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜；（ 3）詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排；（ 4）原始測(cè)定未知樣品濃度全部數(shù)據(jù)，每個(gè)受試者藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線(xiàn)；（ 5）采用的數(shù)據(jù)處理程序和統(tǒng)計(jì)分析方法以及詳細(xì)統(tǒng)計(jì)過(guò)程和結(jié)果；（ 6）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀(guān)察結(jié)果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；（ 7）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論；（ 8） 參考文獻(xiàn)。 目前比較肯定 AUC 對(duì)藥物吸收程度的衡量作用，而 Cmax、 Tmax 依賴(lài)取樣時(shí)間的安排，用它們衡量吸收速率有時(shí)是不夠準(zhǔn)確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個(gè)體變異大的實(shí)驗(yàn)。由于平均生物等效性只考慮參數(shù)平均值 ,未考慮變異及分布 ,不能保證個(gè)體間生物利用度相近 ,對(duì)低變異和高變異藥物設(shè)置的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)一樣。 雙單側(cè) t檢驗(yàn)及（ 1－ 2α） %置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗(yàn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。 以各個(gè)受試者受試制劑（ T）和參比制劑（ R）的 AUC0→t 按下式分別計(jì)算其相對(duì)生物利用度（ F）值： 當(dāng)受試制劑和參比制劑劑量相同時(shí)： F＝ AUCT／ AUCR100％ 受試制劑和參比制劑劑量不同時(shí)，若受試藥 物具備線(xiàn)性藥代動(dòng)力學(xué)特征，可按下式以劑量予以校正： F＝【 AUCTD R／ AUCRD T】 100％（ AUCT、 AUCR分別為 T和 R的 AUC； DR、 DT分別為 T和 R的劑量） . 對(duì)于多次給藥的 BA和 BE研究，提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)（ Cmin），達(dá)穩(wěn)態(tài)后的 AUCss Cssmax、 Cssmin 、 T ssmax、 t1/2 、 F、 DF等參數(shù)。受試者應(yīng)得到醫(yī)護(hù)人員的監(jiān)護(hù)。 某些藥物在體內(nèi)迅速代謝無(wú)法測(cè)定生物樣品中原形藥物，也可采用測(cè)定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進(jìn)行生物利用度和生物等效性試驗(yàn)。盡量避免第一個(gè)點(diǎn)即為 Cmax，預(yù)試驗(yàn)將有助于避免這個(gè)問(wèn)題。 一般情況下普通制劑僅進(jìn)行單劑量給藥研究即可 ,但在某些情況下可能需要考慮進(jìn)行多次給藥研究，如：（ 1）受試藥單次服用后原形藥或活性代謝物濃度很低，難以用相應(yīng)分析方法精密測(cè)定血藥濃度時(shí)；（ 2）受試藥的生物利用度有較大個(gè)體差異；（ 3）藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異；（ 4）緩控釋制劑。 參比制劑和受試制劑含量差別不能超過(guò) 5%。 受試者例數(shù) 受試者例數(shù)應(yīng)當(dāng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，對(duì)于目前的統(tǒng)計(jì)方法 ,1824 例可滿(mǎn)足大多數(shù)藥物對(duì)樣本量的要求，但對(duì)某些變異性大的藥物可能需要適當(dāng)增加例數(shù)。同一批受試者體重（ kg）不宜懸殊過(guò)大，因?yàn)槭茉囌叻玫乃幬飫┝渴窍嗤?。試?yàn)方案中應(yīng)明確入選和剔除條件。如果是兩種制劑比較，雙處理、雙周期，兩序列的交叉設(shè)計(jì)是較好的選擇。 注明缺失樣品的原因，重復(fù)測(cè)試的結(jié)果。對(duì)于濃度低于定量下限的樣品，在進(jìn) 行藥代動(dòng)力學(xué)分析時(shí)，在達(dá)到 Cmax以前取樣的樣品應(yīng)以零值計(jì)算，在達(dá)到 Cmax 以后取樣的樣品應(yīng)以無(wú)法定量（ Not detectable, ND）計(jì)算，以減小零值對(duì) AUC 計(jì)算的影響。 每個(gè)未知樣品一般測(cè)定一次，必要時(shí)可進(jìn)行復(fù)測(cè)。也可以說(shuō)是將供試生物樣品中分析物提取出來(lái)供分析的比例。一般應(yīng) 85％～ 115％范圍內(nèi)，在 LLOQ附近應(yīng)在 80％～ 120％范圍內(nèi)。 定量下限（ Lower Limit of quantitation， LLOQ） 定量下限是標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)上的最低濃度點(diǎn)，表示測(cè)定樣品中符合準(zhǔn)確度和精密度要求的最低藥物濃度。定量范圍要能覆蓋全部待測(cè)的生物樣品濃度范圍，不得用定量范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。應(yīng)確定保證分析方法特異性的最佳檢測(cè)條件。 四、 BA和 BE研究具體要求 以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法。并經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關(guān)的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如 曲線(xiàn)下面積（ AUC）、達(dá)峰濃度（ Cmax）、達(dá)峰時(shí)間（ Tmax）等，通過(guò)統(tǒng)計(jì)學(xué) 比較以 上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。 在仿制生產(chǎn)已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)藥品時(shí)，可通過(guò) BE 研究來(lái)證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否具有生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥替換使用。如 果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問(wèn)題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。 生物利用度（ Bioavailability BA）是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)的程度和速度的指標(biāo)。過(guò)去出現(xiàn)的一些由于制劑生物利用度不同而導(dǎo)致的不良事件，使人們認(rèn)識(shí)到確有必要對(duì)制劑中活性成分生物利用度的一致性或可重現(xiàn)性進(jìn)行驗(yàn)證，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原創(chuàng)制劑進(jìn)入臨床使用的時(shí)候。絕對(duì)生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為 100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量；相對(duì)生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量， 2. 生物等效性： 是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度 和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。如果藥物吸 收速度與臨床療效無(wú)關(guān) ,吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。 藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時(shí)，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品 變化的程度來(lái)確定是否進(jìn)行 BE 研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。 藥效動(dòng)力學(xué)研究 在無(wú)可行的藥代動(dòng)力學(xué)研究方法建立生物等效性研究時(shí)（如無(wú)靈敏的血藥 濃度檢測(cè)方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線(xiàn)性相關(guān)），可以考慮用明確的可分級(jí)定量的人體藥效學(xué)指標(biāo)通過(guò)效應(yīng) 時(shí)間曲線(xiàn)（ EffectTime curve）與參比制劑比較來(lái)確定生物等效性。一個(gè)完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果評(píng)價(jià)四個(gè)方面內(nèi)容。對(duì)于色譜法至少要考察 6個(gè)不同個(gè)體空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對(duì)照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色 譜圖反映分析方法的特異性。建立標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)時(shí)應(yīng)隨行空白生物樣品，但計(jì)算時(shí)不包括該點(diǎn)，僅用于評(píng)價(jià)干擾。 LLOQ應(yīng)能滿(mǎn)足測(cè)定 3～ 5個(gè)消除半衰期時(shí)樣品中的藥物濃度或能檢測(cè)出 Cmax的 1／ 10～ 1／ 20時(shí)的藥物濃度。 一般要求選擇高、中、低 3個(gè)濃度的質(zhì)控樣品同時(shí)進(jìn)行方法的精密度和準(zhǔn)確度考察。應(yīng)考察高、中、低 3個(gè)濃度的提取回收率，其結(jié)果應(yīng)當(dāng)精密和可重現(xiàn)。生物等效性試驗(yàn)中，來(lái)自同一個(gè)體的生物樣品最好在同一批中測(cè)定。 4 分析數(shù)據(jù)的記錄與保存 分析方法的有效性應(yīng)通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明。對(duì)舍棄任何分析數(shù)據(jù)和選擇所報(bào)告的數(shù)據(jù)說(shuō)明理由。如試 驗(yàn)包括 3個(gè)制劑（受試制劑 2個(gè)和參比制劑 1個(gè)）時(shí)，宜采用 3制劑 3周期二重 33拉丁方試驗(yàn)設(shè)計(jì)。 一般情況應(yīng)選擇男性健康受試者。 受試者應(yīng)經(jīng)過(guò)全面體檢，身體健康，無(wú)心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無(wú)異常，避免藥物體內(nèi)過(guò)程受到疾病干擾。 一個(gè)臨床試驗(yàn)的例數(shù)多少是由三個(gè)基本因素決定的：（ 1）顯著性水平：即 α值的大小，通常取 5%；（ 2）把握度：即 1β值的大小，一般定為不小于 80%，其中 β是犯第 Ⅱ 類(lèi)錯(cuò)誤的概率，也就是把實(shí)際有效誤判為無(wú)效的概率；（ 3）變異性（ CV%）和差別（ θ）：兩藥等效性檢驗(yàn)中檢測(cè)指標(biāo)的變異性和差別越大所需例數(shù)越多。 對(duì)于受試制劑，應(yīng)為符合臨床應(yīng)用質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的中試 /生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。進(jìn)行多次給藥研究應(yīng)按臨床推薦的給藥方案給藥，至少連續(xù) 3次測(cè)定谷濃度確定血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后選擇一個(gè)給藥間隔取樣進(jìn)行測(cè)定，并據(jù)此計(jì)算生物利用度。采樣持續(xù)到受試 藥原形或其活性代謝物 3～ 5 個(gè)半衰期時(shí)，或至血藥濃度為Cmax的 1／ 10～ 1／ 20,AUC0t/AUC0∞通常應(yīng)當(dāng)大于 80%。 6. 藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)計(jì)算 一般用非房室數(shù)學(xué)模型分析方法來(lái)估算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。受試期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)，均應(yīng)及時(shí)處理和記錄，必要時(shí)停止試驗(yàn)。當(dāng)受試制劑與參比制劑劑量相等時(shí)， F值按下式計(jì)算： F＝ AUCss T／ AUCss R100％（式中 AUCss T和 AUCss R分別 為 T和 R穩(wěn)態(tài)條件下的 AUC） 3. 統(tǒng)計(jì)分析 對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換 評(píng)價(jià) BE的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù) AUC0→t 和 Cmax在進(jìn)行等效性檢驗(yàn)前必須作對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。雙向單側(cè) t 檢驗(yàn)是等效性檢驗(yàn)，設(shè)定的無(wú)效假設(shè)是兩藥不等 效，受試制劑在參比制劑一定范圍之外，在 P限和低限，拒絕無(wú)效假設(shè)，可認(rèn)為兩藥等效。因此也有提出群體等效性（ Population Bioequiva