【正文】 如不選擇原創(chuàng)藥，應盡量提供參比制劑的質(zhì)量證明。故提出原則上要求盡量選擇原創(chuàng)藥。 . 在基本概念部分引入的藥學等效性、治療等效性等概念，主要參照 了EMEA的生物利用度和生物等效性指導原則。增加了對方法學數(shù)據(jù)的提交內(nèi)容，以有助于對方法的評價。 重點在于闡述研究的基本原理，力求引導有關人員正確認識生物利用度研究和生物等效性研究的地位和作用，以及如何進行生物利用度和生物等效性研究的一些技術要求。 在上述條件下，若一個口服 制劑在 30分鐘內(nèi)其標示量的 85%以上完全溶出，則此藥物被認為是快速溶出的。 分析批（ Analytical run/batch）：包括待測樣品、適當數(shù)目的標準樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。同樣 建議參照國內(nèi)外相關文獻針對自身品種考慮。 應提供的藥代動力學參數(shù)與數(shù)據(jù)： （ 1）各受試者緩、（控）釋受試制劑與參比制劑不同時間點的血藥濃度數(shù)據(jù)以及均數(shù)和標準差； （ 2）各受試者 末次給藥前至少連續(xù) 3次測定的谷濃度（ Cmin）； （ 3）各受試者在血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度 時間曲線。 應提供藥物代謝動力學參數(shù)： 同樣應提供（ 1）各受試者受試制劑與參比制劑的不同時間點生物樣品藥物濃 度，以列表和曲線圖表示；（ 2）計算各受試者的藥代動力學參數(shù)并計算均值與標準差： AUC0→t 、 AUC0→∞ 、 Cmax、 Tmax、 F值，并盡可能提供其它參數(shù)如平均滯留時間（ MRT）等體現(xiàn)緩（控）釋特征的指標。 （五） 臨床報告內(nèi)容 為了滿足評價的需求，一份生物等效性研究臨床報告內(nèi)容至少應包括以下內(nèi)容（ 1）實驗目的；（ 2）生物樣本分析方法的建立和考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜；（ 3）詳細的實驗設計和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時間安排；（ 4）原始測定未知樣品濃度全部數(shù)據(jù)，每個受試者藥代參數(shù)和藥時曲線；（ 5）采用的數(shù)據(jù)處理程序和統(tǒng)計分析方法以及詳細統(tǒng)計過程和結果；（ 6）服藥后的臨床不良反應觀察結果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；（ 7）生物利用度或生物等效性結果分析以及討論；（ 8） 參考文獻。 目前比較肯定 AUC 對藥物吸收程度的衡量作用，而 Cmax、 Tmax 依賴取樣時間的安排，用它們衡量吸收速率有時是不夠準確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個體變異大的實驗。由于平均生物等效性只考慮參數(shù)平均值 ,未考慮變異及分布 ,不能保證個體間生物利用度相近 ,對低變異和高變異藥物設置的生物等效性標準一樣。 雙單側 t檢驗及（ 1－ 2α） %置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗的唯一標準。 以各個受試者受試制劑（ T）和參比制劑（ R）的 AUC0→t 按下式分別計算其相對生物利用度（ F）值： 當受試制劑和參比制劑劑量相同時： F＝ AUCT／ AUCR100％ 受試制劑和參比制劑劑量不同時，若受試藥 物具備線性藥代動力學特征，可按下式以劑量予以校正： F＝【 AUCTD R／ AUCRD T】 100％（ AUCT、 AUCR分別為 T和 R的 AUC； DR、 DT分別為 T和 R的劑量） . 對于多次給藥的 BA和 BE研究，提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)（ Cmin），達穩(wěn)態(tài)后的 AUCss Cssmax、 Cssmin 、 T ssmax、 t1/2 、 F、 DF等參數(shù)。受試者應得到醫(yī)護人員的監(jiān)護。 某些藥物在體內(nèi)迅速代謝無法測定生物樣品中原形藥物，也可采用測定生物樣品中主要代謝物濃度的方法，進行生物利用度和生物等效性試驗。盡量避免第一個點即為 Cmax，預試驗將有助于避免這個問題。 一般情況下普通制劑僅進行單劑量給藥研究即可 ,但在某些情況下可能需要考慮進行多次給藥研究，如：（ 1）受試藥單次服用后原形藥或活性代謝物濃度很低，難以用相應分析方法精密測定血藥濃度時；（ 2）受試藥的生物利用度有較大個體差異；（ 3）藥物吸收程度相差不大，但吸收速度有較大差異；（ 4）緩控釋制劑。 參比制劑和受試制劑含量差別不能超過 5%。 受試者例數(shù) 受試者例數(shù)應當符合統(tǒng)計學要求，對于目前的統(tǒng)計方法 ,1824 例可滿足大多數(shù)藥物對樣本量的要求，但對某些變異性大的藥物可能需要適當增加例數(shù)。同一批受試者體重（ kg）不宜懸殊過大，因為受試者服用的藥物劑量是相同的。試驗方案中應明確入選和剔除條件。如果是兩種制劑比較，雙處理、雙周期，兩序列的交叉設計是較好的選擇。 注明缺失樣品的原因，重復測試的結果。對于濃度低于定量下限的樣品，在進 行藥代動力學分析時，在達到 Cmax以前取樣的樣品應以零值計算，在達到 Cmax 以后取樣的樣品應以無法定量（ Not detectable, ND）計算，以減小零值對 AUC 計算的影響。 每個未知樣品一般測定一次，必要時可進行復測。也可以說是將供試生物樣品中分析物提取出來供分析的比例。一般應 85％～ 115％范圍內(nèi)，在 LLOQ附近應在 80％～ 120％范圍內(nèi)。 定量下限（ Lower Limit of quantitation， LLOQ） 定量下限是標準曲線上的最低濃度點，表示測定樣品中符合準確度和精密度要求的最低藥物濃度。定量范圍要能覆蓋全部待測的生物樣品濃度范圍，不得用定量范圍外推的方法求算未知樣品的濃度。應確定保證分析方法特異性的最佳檢測條件。 四、 BA和 BE研究具體要求 以藥代動力學參數(shù)為終點指標的研究方法是目前普遍采用的生物等效性研究方法。并經(jīng)過適當?shù)臄?shù)據(jù)，得出與吸收程度和速度有關的藥代動力學參數(shù)如 曲線下面積（ AUC）、達峰濃度（ Cmax）、達峰時間（ Tmax）等，通過統(tǒng)計學 比較以 上參數(shù)，判斷兩制劑是否生物等效。 在仿制生產(chǎn)已有國家標準藥品時，可通過 BE 研究來證明仿制產(chǎn)品與原創(chuàng)藥是否具有生物等效性，是否可與原創(chuàng)藥替換使用。如 果兩制劑中所用輔料本身并不會導致有效性和安全性問題，生物等效性研究是證實兩制劑治療等效性最合適的辦法。一般分為絕對生物利用度和相對生物利用度。 生物利用度（ Bioavailability BA）是反映藥物活性成分吸收進入體內(nèi)的程度和速度的指標。過去出現(xiàn)的一些由于制劑生物利用度不同而導致的不良事件，使人們認識到確有必要對制劑中活性成分生物利用度的一致性或可重現(xiàn)性進行驗證，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原創(chuàng)制劑進入臨床使用的時候。絕對生物利用度是以靜脈制劑（通常認為靜脈制劑生物利用度為 100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體內(nèi)循環(huán)的相對量；相對生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進入體循環(huán)的相對量， 2. 生物等效性： 是指藥學等效制劑或可替換藥物在相同試驗條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度 和速度的差異無統(tǒng)計學意義 。如果藥物吸 收速度與臨床療效無關 ,吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達到治療等效。 藥品批準上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品 變化的程度來確定是否進行 BE 研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。 藥效動力學研究 在無可行的藥代動力學研究方法建立生物等效性研究時（如無靈敏的血藥 濃度檢測方法、濃度和效應之間不存在線性相關），可以考慮用明確的可分級定量的人體藥效學指標通過效應 時間曲線（ EffectTime curve）與參比制劑比較來確定生物等效性。一個完整的生物等效性研究包括生物樣本分析、實驗設計、統(tǒng)計分析、結果評價四個方面內(nèi)容。對于色譜法至少要考察 6個不同個體空白生物樣品色譜圖、空白生物樣品外加對照物質(zhì)色譜圖（注明濃度）及用藥后的生物樣品色 譜圖反映分析方法的特異性。建立標準曲線時應隨行空白生物樣品，但計算時不包括該點，僅用于評價干擾。 LLOQ應能滿足測定 3～ 5個消除半衰期時樣品中的藥物濃度或能檢測出 Cmax的 1／ 10～ 1／ 20時的藥物濃度。 一般要求選擇高、中、低 3個濃度的質(zhì)控樣品同時進行方法的精密度和準確度考察。應考察高、中、低 3個濃度的提取回收率，其結果應當精密和可重現(xiàn)。生物等效性試驗中，來自同一個體的生物樣品最好在同一批中測定。 4 分析數(shù)據(jù)的記錄與保存 分析方法的有效性應通過實驗證明。對舍棄任何分析數(shù)據(jù)和選擇所報告的數(shù)據(jù)說明理由。如試 驗包括 3個制劑（受試制劑 2個和參比制劑 1個）時，宜采用 3制劑 3周期二重 33拉丁方試驗設計。 一般情況應選擇男性健康受試者。 受試者應經(jīng)過全面體檢，身體健康，無心、肝、腎、消化道、神經(jīng)系統(tǒng)、精神異常及代謝異常等病史；體格檢查示血壓、心率、心電圖、呼吸狀況、肝、腎功能和血象無異常，避免藥物體內(nèi)過程受到疾病干擾。 一個臨床試驗的例數(shù)多少是由三個基本因素決定的：（ 1）顯著性水平：即 α值的大小，通常取 5%；（ 2）把握度：即 1β值的大小，一般定為不小于 80%，其中 β是犯第 Ⅱ 類錯誤的概率，也就是把實際有效誤判為無效的概率；（ 3）變異性（ CV%）和差別（ θ）：兩藥等效性檢驗中檢測指標的變異性和差別越大所需例數(shù)越多。 對于受試制劑，應為符合臨床應用質(zhì)量 標準的中試 /生產(chǎn)規(guī)模的產(chǎn)品。進行多次給藥研究應按臨床推薦的給藥方案給藥，至少連續(xù) 3次測定谷濃度確定血藥濃度達穩(wěn)態(tài)后選擇一個給藥間隔取樣進行測定，并據(jù)此計算生物利用度。采樣持續(xù)到受試 藥原形或其活性代謝物 3～ 5 個半衰期時，或至血藥濃度為Cmax的 1／ 10～ 1／ 20,AUC0t/AUC0∞通常應當大于 80%。 6. 藥代動力學參數(shù)計算 一般用非房室數(shù)學模型分析方法來估算藥代動力學參數(shù)。受試期間發(fā)生的任何不良反應，均應及時處理和記錄，必要時停止試驗。當受試制劑與參比制劑劑量相等時， F值按下式計算： F＝ AUCss T／ AUCss R100％（式中 AUCss T和 AUCss R分別 為 T和 R穩(wěn)態(tài)條件下的 AUC） 3. 統(tǒng)計分析 對數(shù)轉換 評價 BE的藥代動力學參數(shù) AUC0→t 和 Cmax在進行等效性檢驗前必須作對數(shù)轉換。雙向單側 t 檢驗是等效性檢驗，設定的無效假設是兩藥不等 效，受試制劑在參比制劑一定范圍之外，在 P限和低限，拒絕無效假設，可認為兩藥等效。因此也有提出群體等效性（ Population Bioequiva