【正文】 UCR100％ 受試制劑和參比制劑劑量不同時(shí)，若受試藥 物具備線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，可按下式以劑量予以校正： F＝【 AUCTD R／ AUCRD T】 100％（ AUCT、 AUCR分別為 T和 R的 AUC； DR、 DT分別為 T和 R的劑量） . 對(duì)于多次給藥的 BA和 BE研究，提供受試制劑和參比制劑的三次谷濃度數(shù)據(jù)（ Cmin），達(dá)穩(wěn)態(tài)后的 AUCss Cssmax、 Cssmin 、 T ssmax、 t1/2 、 F、 DF等參數(shù)。當(dāng)數(shù)據(jù)有偏倚時(shí)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換可校正其對(duì)稱性。 等效判斷標(biāo)準(zhǔn) 當(dāng)前普遍采用主要藥代參數(shù)經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后以多因素方差分析（ ANOVA）進(jìn)行顯著性檢驗(yàn)，然后用雙單側(cè) t檢驗(yàn)和計(jì)算 90％置信區(qū)間的統(tǒng)計(jì)分析方法來評(píng)價(jià)和判斷藥物間的生物等效性。在生物利用度試驗(yàn)中，采用多因素方差分析（ ANOVA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以判斷藥物制劑間、個(gè)體間、周期間和服藥順序間的差異。 雙單側(cè) t檢驗(yàn)及（ 1－ 2α） %置信區(qū)間法是目前生物等效檢驗(yàn)的唯一標(biāo)準(zhǔn)。（ 1－ 2α） %置信區(qū)間是雙單側(cè) t檢驗(yàn)另一種表達(dá)方式。 等效判斷標(biāo)準(zhǔn)，一般規(guī)定，經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后的受試制劑的 AUC0→t 在參比制劑的 80％ 125％范圍， 受試制劑的 Cmax在參比制劑的 70％ 143％范圍 。 如有必要時(shí)，應(yīng)對(duì) Tmax經(jīng)非參數(shù)法檢驗(yàn)，如無差異，可以認(rèn)定受試制劑與參比制劑生物等效。由于平均生物等效性只考慮參數(shù)平均值 ,未考慮變異及分布 ,不能保證個(gè)體間生物利用度相近 ,對(duì)低變異和高變異藥物設(shè)置的生物等效性標(biāo)準(zhǔn)一樣。 PBE 評(píng)價(jià)的目的是為了獲得某仿制藥應(yīng)用于人群的效果，不但要對(duì)被比較制劑均值的差別進(jìn)行檢驗(yàn)，還要比較被比較制劑的群體變異。 因?yàn)槟壳皩?duì) PBE 和 IBE 評(píng)價(jià)方法經(jīng)驗(yàn)有限，而且目前大多數(shù)藥物運(yùn)用 ABE評(píng)價(jià)方法可以滿足要求，因此暫不對(duì)此提出要求。 （四）結(jié)果評(píng)價(jià) 生物等效性是指一種藥物的不同制劑在相同的實(shí)驗(yàn)條件下，給予相同劑量，其吸收程度和吸收速度沒有明顯差異。 目前比較肯定 AUC 對(duì)藥物吸收程度的衡量作用，而 Cmax、 Tmax 依賴取樣時(shí)間的安排，用它們衡量吸收速率有時(shí)是不夠準(zhǔn)確的，不適合用于具有多峰現(xiàn)象的制劑及個(gè)體變異大的實(shí)驗(yàn)。 對(duì)于 AUC，一般要求 90％可信區(qū)間在 80％－ 125％范圍內(nèi)。對(duì) Cmax也是如此。 對(duì)于出現(xiàn)受試制劑生物利用度高于參比制劑的情況，即所謂超生物利用度（ Suprabioavailability），可以考慮兩種情況： 1）參比制劑是否本身生物利用度低的產(chǎn)品，因而受試制劑表現(xiàn)出生物利用度相對(duì)較高； 2）參比制劑質(zhì)量符合要求，受試制劑確實(shí)超生物利用度。 （五） 臨床報(bào)告內(nèi)容 為了滿足評(píng)價(jià)的需求，一份生物等效性研究臨床報(bào)告內(nèi)容至少應(yīng)包括以下內(nèi)容（ 1）實(shí)驗(yàn)?zāi)康?；?2）生物樣本分析方法的建立和考察的數(shù)據(jù)，提供必要的圖譜；（ 3）詳細(xì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和操作方法，包括全部受試者的資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法和采樣時(shí)間安排；（ 4）原始測(cè)定未知樣品濃度全部數(shù)據(jù)，每個(gè)受試者藥代參數(shù)和藥時(shí)曲線；（ 5）采用的數(shù)據(jù)處理程序和統(tǒng)計(jì)分析方法以及詳細(xì)統(tǒng)計(jì)過程和結(jié)果；（ 6）服藥后的臨床不良反應(yīng)觀察結(jié)果，受試者中途退出和脫落記錄及原因；（ 7）生物利用度或生物等效性結(jié)果分析以及討論；（ 8） 參考文獻(xiàn)。 五、特殊制劑 以上研究方法主要針對(duì)普通口服制劑，在某些特殊劑型要求可能不同： （一）口服緩（控）釋制劑 緩（控）釋制劑因?yàn)椴捎昧诵录夹g(shù)改變了其體內(nèi)釋放吸收過程，因此必須進(jìn)行生物利用度比較研究以證實(shí)其緩（控）釋特征，但在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)時(shí)與普通制劑都有不同。由于緩（控）釋制劑釋放時(shí)間長(zhǎng)，可能受食物影響大，因此必要時(shí)還應(yīng)考慮食物對(duì)吸收的影響。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)基本同普通制劑，給藥方式應(yīng)與臨床推薦用法用量一致。 應(yīng)提供藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)： 同樣應(yīng)提供（ 1）各受試者受試制劑與參比制劑的不同時(shí)間點(diǎn)生物樣品藥物濃 度，以列表和曲線圖表示；（ 2）計(jì)算各受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)并計(jì)算均值與標(biāo)準(zhǔn)差： AUC0→t 、 AUC0→∞ 、 Cmax、 Tmax、 F值，并盡可能提供其它參數(shù)如平均滯留時(shí)間（ MRT）等體現(xiàn)緩（控）釋特征的指標(biāo)。如緩（控）釋受試制劑與緩（控）釋參比制劑比較，如 AUC、 Cmax、 Tmax均符合生物等效性統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，可認(rèn)定兩制劑于單次給藥條件下生物等效；若緩（控）釋受試制劑與普通制劑比較，一般要求 AUC 不低于普通制劑 80%，而 Cmax 明顯降低， Tmax明顯延遲，即顯示該制劑具緩釋或控釋動(dòng)力學(xué)特征。 給藥方法：按臨床推薦的給藥方案連續(xù)服藥的時(shí)間達(dá) 7個(gè)消除半衰期后，通過連續(xù)測(cè)定至少 3次谷濃度（谷濃度采樣時(shí)間應(yīng)安排在不同日的同一時(shí)間內(nèi)），以證實(shí)受試者血藥濃度已達(dá)穩(wěn)態(tài)。 以普通制劑為參比時(shí)，普通制劑與緩（控）釋制劑應(yīng)分別按推薦臨床用藥方法給藥（例如普通制劑每日 2次，緩（控）釋制劑每日 1次），達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，緩（控）釋制劑選末次給藥，參照單次給藥采樣時(shí)間點(diǎn)設(shè)計(jì)，然后計(jì)算各參數(shù)，而普通制劑仍按臨床用法給藥，按 2次給藥的藥時(shí)曲線確定采樣時(shí)間點(diǎn)，測(cè)得 AUC 是實(shí)際 2次給藥后的總和，穩(wěn)態(tài)峰濃度、達(dá)峰時(shí)間及谷濃度可用 2次給藥的平均值。 應(yīng)提供的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與數(shù)據(jù)： （ 1）各受試者緩、（控）釋受試制劑與參比制劑不同時(shí)間點(diǎn)的血藥濃度數(shù)據(jù)以及均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差； （ 2）各受試者 末次給藥前至少連續(xù) 3次測(cè)定的谷濃度（ Cmin）； （ 3）各受試者在血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后末次給藥的血藥濃度 時(shí)間曲線。并計(jì)算末次劑量服藥前與達(dá) τ時(shí)間點(diǎn)實(shí)測(cè) Cssmin的平均值； （ 4）各受試者的穩(wěn)態(tài)藥時(shí)曲線下面積（ AUCss）、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度（ Cav）。 DF＝（ CmaxCmin） /Cav100％ 結(jié)果評(píng)價(jià)：一般同緩（控）釋制劑的單次給藥試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)。 另外，對(duì)于不同的緩（控）釋劑型，如結(jié)腸定位片、延遲釋放片等，還應(yīng)當(dāng)考慮劑型的特殊性來設(shè)計(jì)試驗(yàn)，增加相應(yīng)考察指標(biāo)以體現(xiàn)劑型特點(diǎn)。同樣 建議參照國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)針對(duì)自身品種考慮。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量兼顧各個(gè)成分的特點(diǎn)。受試制劑能否達(dá)到預(yù)期的生物利用度，受試制劑是否能達(dá)到與原創(chuàng)制劑或其他已經(jīng)過臨床試驗(yàn)證明了安全與有效藥物的生物等效，都應(yīng)該從最開始的處方篩選、生產(chǎn)工藝條件以及質(zhì)量研究等方面著手，盡可能分析原創(chuàng)制劑或參比制劑的有關(guān)文獻(xiàn)，以實(shí)現(xiàn)研究目的。 質(zhì)控樣品（ Quality Control Sample）：質(zhì)控樣品系將已知量的待測(cè)藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測(cè)生物分析方法的效能和評(píng)價(jià)每一分析批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。 分析批（ Analytical run/batch）：包括待測(cè)樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn)樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。 高溶解度（ Highly soluble）：若藥物的最大劑量能溶解在 250ml 或更少的 的水溶液中，此藥物可被認(rèn)為是高溶解度的藥物。 高滲透性（ Highly permeable）：滲透性的分類標(biāo)準(zhǔn)以藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是系統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測(cè)定通透人體腸壁膜的量為直接依據(jù)。若沒有資料證明藥物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測(cè)定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當(dāng)藥物的吸收程度達(dá)到 90%時(shí)，此藥物可被認(rèn)為是高滲透性的。 在上述條件下，若一個(gè)口服 制劑在 30分鐘內(nèi)其標(biāo)示量的 85%以上完全溶出，則此藥物被認(rèn)為是快速溶出的。這種變異的增加使得對(duì)樣本例數(shù)可能要求增加。72:22937 九、著者 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組 化 學(xué)藥物制劑生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則 起草說明 一、起草背景 由于我國目前藥品的開發(fā)仍是以仿制為主，創(chuàng)新為輔，新制劑多為在原劑型上的改良，因此生物利用度和生物等效性研究成為其研究開發(fā)中的重要內(nèi)容。本指導(dǎo)原則主要是在以往指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，參考了國外有關(guān)指導(dǎo)原則，并結(jié)合國內(nèi)藥品研究開發(fā)和審評(píng)工作中的存在具體問題進(jìn)行了修訂。 重點(diǎn)在于闡述研究的基本原理，力求引導(dǎo)有關(guān)人員正確認(rèn)識(shí)生物利用度研究和生物等效性研究的地位和作用，以及如何進(jìn)行生物利用度和生物等效性研究的一些技術(shù)要求。所涉及內(nèi)容還應(yīng)當(dāng)同時(shí)聯(lián)系相關(guān)法規(guī)以及其他有關(guān)指導(dǎo)原則來綜合考慮，如臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)、臨床試驗(yàn)報(bào)告等。 基本概念部分對(duì) BA和 BE 定義進(jìn)行了描述，并引入的藥學(xué)等效性、治療等效性等概念，概括了 BA和 BE的在藥品研發(fā)中的地位，以期能正確看待 BA和 BE 研究的作用。 在 BA 和 BE 研究的具體要求部分，主要從一個(gè)完整生物等效性實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括的生物樣本分析方法、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析、結(jié)果評(píng)價(jià)四個(gè)方面進(jìn)行闡述。增加了對(duì)方法學(xué)數(shù)據(jù)的提交內(nèi)容，以有助于對(duì)方法的評(píng)價(jià)。 統(tǒng)計(jì)分析方法中僅引入群體生物等效和個(gè)體生物等效的概念。 增加的結(jié)果評(píng)價(jià)部分對(duì)一些不等效的情況進(jìn)行了分析，旨在表述當(dāng)前的評(píng)價(jià)思路，以期引導(dǎo)有關(guān)人員客觀對(duì)待不等效的研究結(jié)果，尋找合理解決辦 法。提倡研究者在這類制劑試驗(yàn)設(shè)計(jì)中把握具體問題具體分析的原則，及時(shí)與審評(píng)者交流。 . 在基本概念部分引入的藥學(xué)等效性、治療等效性等概念，主要參照 了EMEA的生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則。（見參考文獻(xiàn) 8.） 六、有關(guān)重要問題的討論過程及結(jié)果 在起草過程中主要圍繞影響生物等效性研究質(zhì)量進(jìn)而影響到我國仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的幾個(gè)重要因素進(jìn)行了討論。 由于目前在其研究方法和手段上已較為成熟，國內(nèi)和國際上并無太大差距，因此可以期望按照國際慣例來要求，提高國內(nèi)研究質(zhì)量。 同樣，參比制劑的選擇也是影響試驗(yàn)結(jié)果的重要因素。故提出原則上要求盡量選擇原創(chuàng)藥。 樣本例數(shù)，由于目前 1824 例可以滿足大多數(shù)藥物的要求，因此仍維持該數(shù)據(jù)。 關(guān)于數(shù)據(jù)處理軟件，由于目前的藥代參數(shù)計(jì)算受處理軟件影響較小，統(tǒng)計(jì) 方法也為國際公認(rèn)方法，另外鑒于國內(nèi)實(shí)際情況，暫不對(duì)處理軟件提出統(tǒng)一要求。研究組專家以及網(wǎng)上反饋意見均希望能對(duì)參比制劑的選擇做出明確規(guī)定，呼吁盡快建立我國生物等效性研究的參比制劑目錄。如不選擇原創(chuàng)藥，應(yīng)盡量提供參比制劑的質(zhì)量證明。 八、其他需要說明的問題 需要強(qiáng)調(diào)說明的是，人體生物利用度和生物等效性研究?jī)H僅是一個(gè)評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的手段和指標(biāo)。