【正文】 ， 與藥物相關(guān)毒性反應(yīng)的 發(fā)生率、嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間、是否可逆、臨床后果以及處理方法等。應(yīng)說(shuō)明 在缺乏標(biāo)準(zhǔn)有效治療的情況下，藥物與安慰劑比較的絕對(duì)療效如何。 通常期望能比較出受試藥物的臨床優(yōu)勢(shì)。 為了考察受試藥物是否對(duì)某一特定人群有效，有必要作 進(jìn)一步 分層分析。事后的 (post hoc)探索性分層分析結(jié)果不能作為批準(zhǔn)上市的依據(jù)。 但由于腫瘤疾病的特點(diǎn)，患者急需獲得有效藥物治療，如 等待 試驗(yàn) 全部完成，可能會(huì)使得某些患者失去治療的機(jī)會(huì)， 如該適應(yīng)癥 目前 無(wú)有效治療方法 ， 或 已 獲得 臨床 試驗(yàn) 數(shù)據(jù) 提示試驗(yàn)藥物明顯優(yōu)于 現(xiàn)有治療的療效 ， 且安全性可以接受時(shí)， 也可 考慮提前 申請(qǐng)注冊(cè) ， 但必須 在 規(guī)定的時(shí)間內(nèi) 提交 后續(xù) 完整的研究結(jié)果 來(lái)最終證實(shí)其臨床療效 。 Conventional Design and Novel Strategies in the Era of Targeted Therapies. 5. Ramzi N. Dagher, MD and Richard Pazdur, MD,The Phase III Clinical Cancer Trial. 6. FDA .Guidance for Industry Approval of New Cancer Treatment Uses for Marketed Drug and Biological 1998 7． John R. Johnson,et Points and United States Food and 31 Drug Administration Approval of Oncology of Clinical Oncology, Vol 21, No 7 (April 1), 2020: pp 14041411 for Industry Fast Track Drug Development Programs — Designation, Development,and Application Review January 2020. on procedures for the grantineg of a marketing authouisation under exceptional circumstances. December 2020. 10. Lawrence V. Rubinstein, et Issues of Randomized Phase II Trials and a Proposal for Phase II Screening Trials .JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY,VOLUME 23 _ Number 28 _ October1 2020. 六、 附件： ECOG 體力狀況評(píng)分 標(biāo)準(zhǔn) Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) NCI 抗腫瘤藥物 毒性 反應(yīng) 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) RECIST 實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的比較 32 附件 1. ECOG 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 計(jì)分 活動(dòng)水平 0 1 2 3 4 5 完全正常，能毫無(wú)限制地進(jìn)行所有正常活動(dòng) 不能進(jìn)行劇烈的體力活動(dòng)，但可以走動(dòng)，并能從事輕體力活動(dòng)或辦公室工作 可以走動(dòng)，生活可自理，但不能進(jìn)行任何工作， 白天臥床時(shí)間不超過(guò) 50％ 生活勉強(qiáng)可 以自理，白天超過(guò) 50％的時(shí)間需要臥床或坐在椅子上休息 完全喪失活動(dòng)能力，生活嚴(yán)重不能自理，必須臥床或使用輪椅 死亡 附件 2. Karnofsky 體力狀況計(jì)分標(biāo)準(zhǔn) 計(jì)分 活動(dòng)水平 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 能 正常 活動(dòng) ，無(wú)不適或疾病癥狀 能進(jìn)行正常活動(dòng)、有輕微病癥 勉強(qiáng)可進(jìn)行正?；顒?dòng)，有一些癥狀或體征 生活可自理，但不能 維持正?；顒?dòng)或積極工作 生活上偶爾需要他人幫助，但大多數(shù)時(shí)間可自理 生活上經(jīng)常需要他人幫助，或頻繁的醫(yī)療護(hù)理 生活不能自理，需要特別 幫助和照顧 生活完全不能自理，應(yīng)該住院，但無(wú)死亡危險(xiǎn) 必須住院，病情嚴(yán)重，需進(jìn)行積極的支持治療 病危，臨近死亡 死亡 附件 3. 抗癌藥物常見(jiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) （ WHO） 33 毒副反應(yīng)指標(biāo) 分 級(jí)（度） 0 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ 血液系統(tǒng) 血紅蛋白（ g/L） ≥ 110 95~109 80~94 65~79 65 白細(xì)胞（ 109/L） ≥ ~ ~ ~ 粒細(xì)胞（ 109/L） ≥ ~ ~ ~ 血小板 （ 109/L） ≥ 100 75~99 50~74 25~49 25 出血 無(wú) 瘀點(diǎn) 輕度失血 明顯失血 嚴(yán)重失血 胃腸道 膽紅素 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 谷丙轉(zhuǎn)氨酶 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 堿性磷酸酶 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 口腔 無(wú)異常 紅斑、疼痛 紅斑、潰瘍，可進(jìn)食 潰瘍，只能進(jìn)流 食 不能進(jìn)食 惡心嘔吐 無(wú) 惡心 暫時(shí)性嘔吐 嘔吐，需治療 難控制的嘔吐 腹瀉 無(wú) 短暫（ 2 天） 能忍受（ 2 天） 不能忍受，需治療 血性腹瀉 腎、膀胱 尿素氮 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 肌酐 ≤ N ~ N ~ N ~ N 10 N 蛋白尿 無(wú) +， 克 /100毫升 ++,+++,~ 克/100 毫升 ++++, 克 /100毫升 腎病綜合征 血尿 無(wú) 鏡下血尿 嚴(yán)重血尿 嚴(yán)重血尿 ,帶血塊 泌尿道梗阻 肺 無(wú)癥狀 癥狀輕微 活動(dòng)后呼吸困難 休息時(shí)呼吸困難 需完全臥床 發(fā)熱（藥物性） 無(wú) 38℃ 38~40℃ 40℃ 發(fā)熱伴低壓 過(guò)敏 無(wú) 水腫 支氣管痙攣 ,不需注射治療 支氣管痙攣 ,需注射治療 過(guò)敏反應(yīng) 皮膚 無(wú) 紅斑 干性脫皮 ,水皰、瘙癢 濕性皮炎 ,潰瘍 剝脫性皮炎、壞死，需手術(shù) 頭發(fā) 無(wú) 輕度脫發(fā) 中度、斑狀脫發(fā) 完全脫發(fā)，可再生 脫發(fā)，不能再生 感染（特殊部位） 無(wú) 輕度感染 中度感染 重度感染 重度感染伴低血壓 心臟 節(jié)率 正常 竇性心動(dòng)過(guò)速，休息心率 100次 /分 單灶 PVC，房性心律失常 多灶性 PVC 室性心律不齊 心功能 正常 無(wú)癥狀，但有異常心臟征象 短暫的心功不足，但不需治療 有癥狀，心功不足，治療有效 有癥狀，心功不足，治療無(wú)效 34 心包炎 無(wú) 有心包積液，無(wú)癥狀 有癥狀，但不需抽積液 心包填塞，需抽積液 心包填塞，需手術(shù)治療 神經(jīng)系統(tǒng) 神志 清醒 短暫時(shí)間嗜睡 嗜睡時(shí)間不及清醒的 50% 嗜睡時(shí)間超過(guò)清醒的 50% 昏迷 周?chē)窠?jīng) 正常 感 覺(jué)異?；螂旆瓷錅p退 嚴(yán)重感覺(jué)異?；蜉p度無(wú)力 不能忍受的感覺(jué)異?；蝻@著運(yùn)動(dòng)障礙 癱瘓 便秘 無(wú) 輕度 中度 腹脹 腹脹，嘔吐 疼痛（非腫瘤引起） 無(wú) 輕度 中度 嚴(yán)重 難控制 N=正常值上限 附件 4 實(shí)體瘤緩解評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（ RECIST 標(biāo)準(zhǔn)） Response Evaluation Criteria In Solid Tumors 1．病例選擇 以腫瘤緩解為主要終點(diǎn)的研究方案中只有病人在基線(xiàn)時(shí)伴有可測(cè)量病灶時(shí)方可入組。 2． 2 不可測(cè)量病灶 所有除可測(cè)量病變以外的其他病灶，即小病灶和其他不可測(cè)量病灶，包括：骨轉(zhuǎn)移灶、軟腦膜轉(zhuǎn)移病灶、腹水、胸腔積液／心包積液、炎性乳癌病灶、皮膚／肺淋巴管轉(zhuǎn)移、不能被影像學(xué)方法證實(shí)和隨訪(fǎng)的腹部包塊以及囊性病變。 一胸部 x 片：僅當(dāng)被測(cè)量病灶邊界清晰且肺部通氣良好時(shí)適用，但最好是胸部 CT 檢查。 一超聲：研究的主要終點(diǎn)為客觀(guān)緩解率時(shí)，超聲檢查不能作為療效評(píng)價(jià)的手段。但如果治療前腫瘤標(biāo)記物高于正常值上限，當(dāng)所有腫瘤病灶消失后，同時(shí)腫瘤標(biāo)記物也降至正常值范圍內(nèi)，才能評(píng)價(jià)臨床完全緩解。 4．腫瘤緩解（療效）評(píng)價(jià) 4． 1 目標(biāo)病灶（ Target lesions）與基線(xiàn)記錄 所有可測(cè)量病灶（但一個(gè)器官內(nèi)不超過(guò) 5 個(gè)，總共不超過(guò) 10 個(gè)），作為所有被累及器官的代表，在基線(xiàn)時(shí)進(jìn)行測(cè)量和記錄； 選擇目標(biāo)病灶時(shí)根據(jù)病灶大小和可準(zhǔn)確重復(fù)測(cè)量的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行選擇； 記錄基線(xiàn) 最長(zhǎng)徑總和，作為參考值評(píng)價(jià)療效。 4． 3 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 CR 完全緩解：自基線(xiàn)期評(píng)估后，目標(biāo)病灶全部消失。 PR 部分緩解：和基線(xiàn)期相比，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和至少減少 30%。 PD 進(jìn)展： 與治療開(kāi)始以來(lái)所記錄的最小長(zhǎng)徑之和相比，目標(biāo)病灶最長(zhǎng)徑之和至少增加 20%。 SD 穩(wěn)定：與治療開(kāi)始以來(lái)所記錄的最小長(zhǎng)徑之和相比，既不符合疾病進(jìn)展又不符合部分緩解的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。 4． 4 療效評(píng)價(jià) 目標(biāo)病灶 非目標(biāo)病灶 新病灶 總體療效評(píng)價(jià) CR CR 無(wú) CR 36 CR IR/SD 無(wú) PR PR 非 PD 無(wú) PR SD 非 PD 無(wú) SD PD 任何情況 有或無(wú) PD 任何情況 PD 有或無(wú) PD 任何情況 任何情況 有 PD 5．療效確認(rèn)與緩解時(shí)間 5． 1 療效確認(rèn)： CR 或 PR 患者必須在初次評(píng)價(jià)為 CR 或 PR 后四周重復(fù)檢查以確認(rèn)療效。 5． 3 穩(wěn)定期：治療開(kāi)始到出現(xiàn)疾病進(jìn)展，以治療開(kāi)始時(shí)的最小測(cè)量病灶記錄為參照。 附件 5 重要腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)的比較 終點(diǎn)指標(biāo) 定義 評(píng)價(jià) 優(yōu)點(diǎn) 缺點(diǎn) 總生存 期（ OS） 從隨機(jī)化到因任何原 因死亡的時(shí)間 ?需隨機(jī)研究 ?不 需盲法 ?直接測(cè)得受益，廣為接受 ?容易 檢測(cè) 測(cè)量 ?精確測(cè)量 檢測(cè) ?需大型研究 ?需時(shí)較長(zhǎng) ?易受交叉治療影響 ?得不到癥狀受益 ?包括非腫瘤死亡 無(wú)疾病生存 期（ DFS） 從隨機(jī)化開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)或由于疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間 ?需隨機(jī)研究 ?首選盲法 ?部分人認(rèn)為是臨床受益 ?比 生存 生存期研究所需病例少且 時(shí)間短 ?大部分試驗(yàn)中不是有效的 生存 生存期替代 ?非精確測(cè)量，受試者的評(píng)價(jià)存在偏倚 ?存在不同定義和解釋 客觀(guān)緩解率 （ ORR） 指腫瘤縮小達(dá)到一定量并且保持一定時(shí)間病 人的比例 ?可用單 組 臂或隨機(jī)研究 ?比較性研究中首選盲法 ?可在單臂 組 研究中評(píng)價(jià) ?非直接測(cè)得的臨床受益 ?通常反映藥物在少數(shù)患者的活性 ?與 生存 生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜 完全緩解（ CR） 可測(cè)量病灶完全消失 ?可用單 組 臂或隨機(jī)研究 ?比較性研究 中首選盲法 ?某些試驗(yàn)中長(zhǎng)時(shí)間 CR表明明顯受益（見(jiàn)正文） ?可在單 組 臂研究中評(píng)價(jià) ?很 少有藥物達(dá)到高 CR率 ?與 生存 生存期相比，數(shù)據(jù)略復(fù)雜 37 無(wú)進(jìn)展生存期（ PFS） 從隨機(jī)分組開(kāi)始到腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間 ?需隨機(jī)研究 ?首選盲法 ?推薦盲法校閱 ?活性由反應(yīng)和穩(wěn) 定腫瘤測(cè)得 ?治療中，常在變化之前測(cè)得 ?相對(duì)癥狀 終點(diǎn) 終點(diǎn)指標(biāo) ，較少 數(shù)據(jù)缺失較少 ?相對(duì) 生存 生存期，評(píng)價(jià)較早，并可 及 在較少的研究中進(jìn)行 ?存在不同的定義和解釋 ?受益非直接測(cè)得 ?不是有效的 生存 生存期替代 ?與 生存 生存期相比，非精確測(cè)得 ?受試者存在評(píng)價(jià)偏倚 ?需頻繁的放射學(xué)研究 ?與 生存 生存期比，數(shù)據(jù)龐雜 癥狀終點(diǎn)指標(biāo) 癥狀體征的改善或者生活質(zhì)量的改善 ?通常需要隨機(jī)盲 法 研究（除 非 終點(diǎn)終點(diǎn) 指標(biāo)具有客 觀(guān)性且效果 較著 療效明顯） ?直接測(cè)得受益 ?腫瘤臨床試驗(yàn)中 盲 ?法通常難以進(jìn)行 的實(shí)施通常較難 ?數(shù)據(jù)丟失較普 遍 ?少有儀器可以測(cè)量 ?與 生存 生存期比，數(shù)據(jù)龐雜 38