【正文】 性研究時(shí)（如無(wú)靈敏的血藥 濃度檢測(cè)方法、濃度和效應(yīng)之間不存在線(xiàn)性相關(guān)），可以考慮用明確的可分級(jí)定量的人體藥效學(xué)指標(biāo)通過(guò)效應(yīng) 時(shí)間曲線(xiàn)（ EffectTime curve）與參比制劑比較來(lái)確定生物等效性。通過(guò)測(cè)量不同時(shí)間點(diǎn)的生物樣本 （如全血、血漿、血清或尿液）中藥物濃度，獲得藥物濃度 時(shí)間曲線(xiàn) （ ConcentrationTime curve,CT）來(lái)反映藥物從制劑中釋放吸收到體循環(huán)中的動(dòng) 態(tài)過(guò)程。按方法的優(yōu) 先考慮程度從高到低排列：藥代動(dòng)力學(xué)研究方法、藥效動(dòng)力學(xué)研究方法、臨床比較試驗(yàn)方法、體外研究方法。 三、研究方法 BE 研究是在試驗(yàn)制劑和參比制劑生物利用度比較基礎(chǔ)上建立等效性， BA研究多數(shù)也是比較性研究，兩者的研究方法與步驟基本一致，只是研究目的不同，導(dǎo)致在某些設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)上有一些不同，故在這部分主要闡述 BE研究方法，該方法同樣適合于 BA研究，建議研究者根據(jù)產(chǎn)品研究目的來(lái)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。 藥品批準(zhǔn)上市后，如處方組成成分、比例以及工藝等出現(xiàn)一定程度的變更時(shí)，研究者需要根據(jù)產(chǎn)品 變化的程度來(lái)確定是否進(jìn)行 BE 研究，以考察變更后和變更前產(chǎn)品是否具有生物等效性。 BA和 BE 研究在藥品研發(fā)的不同階段有不同作用： 在新藥研究階段，為了確定新藥處方、工藝合理性，通常需要比較改變上述因素后制劑是否能達(dá)到預(yù)期的生物利用度；開(kāi)發(fā)了新劑型，要 對(duì)擬上市劑型進(jìn)行生物利用度研究以確定劑型的合理性，通過(guò)與原劑型比較的 BA研究來(lái)確定新劑型的給藥劑量，也可通過(guò) BE 研究來(lái)證實(shí)新劑型與原劑型是否等效；在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，可通過(guò) BE 研究來(lái)驗(yàn)證同一藥物的不同時(shí)期產(chǎn)品的前后一致性，如：早期和晚期的臨床試驗(yàn)用藥品，臨床試驗(yàn)用藥品（尤其是用于確定劑量的試驗(yàn)藥）和擬上市藥品等。 BA和 BE均是評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要指標(biāo)， BA強(qiáng)調(diào)反映藥物活性成分到達(dá)體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量和速度，是新藥研究過(guò)程中選擇合適給藥途徑和確定用藥方案 (如給藥劑量和給藥間隔 )的重要依據(jù)之一。從廣義上講，這一概念也應(yīng)適用于含同一活性成分的不同的劑型，如片劑和膠囊劑。如果藥物吸 收速度與臨床療效無(wú)關(guān) ,吸收程度相同但吸收速度不同的藥物也可能達(dá)到治療等效。 治療等效性 (Therapeutic equivalence)：如果兩制劑含有相同活性成分，并且臨床上顯示具有相同的安全性和有效性，可以認(rèn)為兩制劑具有治療等效性。 藥學(xué)等效性 (Pharmaceutical equivalence)：如果兩制劑含等量的相同活性成分，具有相同的劑型，符合同樣的或可比較的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以認(rèn)為他們是藥學(xué)等效的。在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí) , 也可以考慮以臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗(yàn)指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需充分證實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。絕對(duì)生物利用度是以靜脈制劑（通常認(rèn)為靜脈制劑生物利用度為 100%）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)的相對(duì)量；相對(duì)生物利用度則是以其他非靜脈途徑給藥的制劑（如片劑和口服溶液）為參比制劑獲得的藥物活性成分吸收進(jìn)入體循環(huán)的相對(duì)量， 2. 生物等效性： 是指藥學(xué)等效制劑或可替換藥物在相同試驗(yàn)條件下，服用相同劑量，其活性成分吸收程度 和速度的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 。 二、 BA和 BE基本概念及應(yīng)用 1. 生物利用度： 是指藥物活性成分從制劑釋放吸收進(jìn)入全身循環(huán)的程度和速度 。 本指導(dǎo)原則主要是針對(duì)化學(xué)藥品口服制劑的 BA和 BE 研究，也適用于其 他需要吸收起全身作用的化學(xué)藥品制劑。 BA 和 BE 研究已經(jīng)成為評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要手段。過(guò)去出現(xiàn)的一些由于制劑生物利用度不同而導(dǎo)致的不良事件，使人們認(rèn)識(shí)到確有必要對(duì)制劑中活性成分生物利用度的一致性或可重現(xiàn)性進(jìn)行驗(yàn)證，尤其是在含有相同活性成分的仿制產(chǎn)品要替代它的原創(chuàng)制劑進(jìn)入臨床使用的時(shí)候。允許這種預(yù)測(cè)的前提是制劑中活性成分進(jìn)入體內(nèi)的行為是一致并且可重現(xiàn)的。 指導(dǎo)原則編號(hào)： 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究 技術(shù)指導(dǎo)原則 (第三稿 ) 【 H 】 G C L 2 1 二○○四年九月 目 錄 一、概述 .............................................................................................................1 二、生物利用度和生物等效性基本概念及應(yīng)用 .................................................2 三、生物利用度和生物等效性研究方法 ............................................................4 四、生物利用度和生物等效性研究具體要求 ....................................................5 （一）生物樣本分析方法的建立和確證 ......................................................5 （二）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作 .............................................................................. 11 （三）數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析 ......................................................................16 （四）結(jié)果的評(píng)價(jià) .....................................................................................19 （五）臨床報(bào)告內(nèi)容 ..................................................................................20 五、特殊制劑 ...................................................................................................20 （一 ）口服緩控釋制劑 ..............................................................................20 （二）特殊活性成分制劑 ..........................................................................23 （三）復(fù)方制劑 .........................................................................................23 六、結(jié)語(yǔ) ...........................................................................................................23 七、名詞解釋 ...................................................................................................23 八、參考文獻(xiàn) ...................................................................................................24 九、著者 ...........................................................................................................26 化學(xué)藥物制劑生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則起草說(shuō)明 ....................27 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性 研究技術(shù)指導(dǎo)原則 一、概述 藥物制劑要產(chǎn)生最佳療效，其藥物活性成分應(yīng)當(dāng)在預(yù)期時(shí)間段內(nèi)釋放吸收并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進(jìn)入血液循環(huán)后產(chǎn)生全身治療效果的，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關(guān)系，因此可以通過(guò)測(cè)定血液循環(huán)中的 藥物濃度來(lái)獲得反映藥物體內(nèi)吸收程度和速度的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，間接預(yù)測(cè)藥物制劑的臨床治療效果，以評(píng)價(jià)制劑的質(zhì)量。 生物利用度（ Bioavailability BA）是反映藥物活性成分吸收進(jìn)入體內(nèi)的程度和速度的指標(biāo)。鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)， 假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃度 時(shí)間曲線(xiàn)意味著在作用部位能達(dá)到相同的藥物濃度，并產(chǎn)生相同的療效，那么就可以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)作為替代的終點(diǎn)指標(biāo)來(lái)建立等效性，即生物等效性（ Bioequivalence BE）。本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡述 BA和 BE研究的相關(guān)概念，應(yīng)用范圍和 BA和 BE研究的設(shè)計(jì)、操作和評(píng)價(jià)等。因?yàn)樵诰唧w應(yīng)用過(guò)程中有可能面臨多種情況，對(duì)于一些特殊問(wèn)題，仍 應(yīng)遵循具體問(wèn)題具體分析的原則。一般分為絕對(duì)生物利用度和相對(duì)生物利用度。通常意義的 BE研究是指用 BA研究方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。 了解以下幾個(gè)概念將有助于理解 BA和 BE： 原創(chuàng)藥（ Innovator Product）：是指已經(jīng)過(guò)全面的藥學(xué)、藥理學(xué)和毒理學(xué)研究以及臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)其安全有效性并首次被批準(zhǔn)上市的藥品。藥學(xué)等效不一定意味著生物等效，因?yàn)檩o料的不同或生產(chǎn)工藝差異等可能會(huì)導(dǎo)致藥物溶出或吸收行為的改變。如 果兩制劑中所用輔料本身并不會(huì)導(dǎo)致有效性和安全性問(wèn)題，生物等效性研究是證實(shí)兩制劑治療等效性最合適的辦法。而含有相同的活性成分只是活性成分化學(xué)形式不同（如某一化合物的鹽、酯等）或劑型不同（如片劑和膠囊劑）的藥物制劑也可能治療等效； 基本相似藥物（ Essentially similar product）：如果兩個(gè)制劑具有等量且符合同一質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥物活性成分，具有相同劑型，并且經(jīng)過(guò)證明具有生物等效性 ,則兩個(gè)制劑可以認(rèn)為是基本相似藥物。與原創(chuàng)藥基本相似藥物是可以替換原創(chuàng)藥 使用的。 BE則重點(diǎn)在