【正文】 原則。另外，還應(yīng)根據(jù)劑型的特點設(shè)置能夠反映其質(zhì)量特性的指標(biāo)； 如固體口服制劑的溶出度，緩控釋制劑、腸溶制劑、透皮貼劑的釋放度，吸入制劑的霧滴（粒）分布，脂質(zhì)體的包封率及 泄漏率等。另外，還應(yīng) 根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設(shè)置考察項目；如— 4 — 啊 聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素 /熱原、無菌、可見異物等。另外，還應(yīng) 根據(jù)高濕或高溫 /低濕等試驗條件，增加吸濕增重或失水等項目。 加速試驗和長期試驗通常采用 3 個批次的樣品進行。原料藥及制劑注冊穩(wěn)定性試驗通常應(yīng)采用至少中試規(guī)模批次的樣品進行，其 合成路線、處方及生產(chǎn)工藝應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品一致或與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的關(guān)鍵工藝步驟一致，試驗樣品的質(zhì)量應(yīng)與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品的質(zhì)量一致；包裝容器應(yīng)與商業(yè)化 生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進行試驗，考察包裝對光照的保護作用。 穩(wěn)定性試驗設(shè)計應(yīng)圍繞相應(yīng)的試驗?zāi)康倪M行。長期試驗則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期 /復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產(chǎn)物，并據(jù)此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。 — 2 — 啊 二、穩(wěn)定性研究的基本思路 （一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗設(shè)計 穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計一系列的試驗來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。其他如創(chuàng)新藥（ NCE， New Chemical Entity）的臨床申請（ IND， Investigational New Drug Application）、上市后變更申請（ Variation Application）等的穩(wěn)定性研究，應(yīng)遵循藥物研發(fā)的規(guī)律，參照創(chuàng)新藥不同臨床階段質(zhì)量控制研究、上市后變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則的具體要求進行。 穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。— 1 — 啊 附件 2 化學(xué)藥物（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究 技術(shù)指導(dǎo)原則（修訂） 一、概述 原料藥或制劑的 穩(wěn)定性 是指其保持物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計試驗獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期 /復(fù)檢期的確定提供支持性信息。本指導(dǎo)原則為原料藥和制劑穩(wěn)定性研究的一般性原則，其主要適用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑的上市申請（ NDA/ANDA， New Drug Application/Abbreviated New Drug Application）。 本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用 。穩(wěn)定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。加速試驗是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計、偏離實際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì) 量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗結(jié)果確定是否需要進行中間條件下的穩(wěn)定性試驗及確定長期試驗的放置條件。 對臨用現(xiàn)配的制劑，或是多劑量包裝開啟后有一定的使用期限的制劑，還應(yīng)根據(jù)其具體的臨床使用情況，進行配伍穩(wěn)定性試驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。例如， 影響因素 試驗的光照試驗是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進行試驗；如試驗結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是 否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降— 3 — 啊 解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗結(jié)果的影響。 （二）穩(wěn)定性試驗樣品的要求及考察項目設(shè)置的考慮 穩(wěn)定性試驗的樣品應(yīng)具有代表性。 影響因素 試驗通常只需 1 個批次的樣品； 如試驗結(jié)果不明確，則應(yīng)加試 2 個批次樣品。 穩(wěn)定性試驗的考察項目應(yīng)能反映產(chǎn)品質(zhì)量的變化情況， 即在放置過程中易發(fā)生變化的，可能影響其質(zhì)量、安全性和 /或有效性的指標(biāo)，并應(yīng)涵蓋物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)的特性。 原料藥的考察項目通常包括： 性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重 /水分、含量等。 制劑的 考察項目通常包括： 性狀（外觀）、雜質(zhì)（降解產(chǎn)物等）、水分和含量等。 另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗和吸附試驗，通常是通過在加速和 /或長期穩(wěn)定性試驗（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng) 潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量 等檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風(fēng)險制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗一并設(shè)計。 三、原料藥的穩(wěn)定性研究 （一） 影響因素 試驗 影響因素 試驗是通過給予原料藥較為劇烈的試驗條件，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考察其在相應(yīng)條件下的降解情況，以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產(chǎn)生的降解產(chǎn)物，并為包裝材料的選擇提供參考信息。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃ 以上（如 50℃ 、 60℃ 等），高濕試驗通常采用相對濕度 75%或更高（如 % RH 等），光照試驗的 總照度不低于106Luxhr/m2。 如試驗結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應(yīng)加試 2 個批次樣品進行相應(yīng)條件的 降解 試驗。根據(jù)不同的濕度要求，選擇 NaCl飽和溶液（ ℃60℃ ， 75%177。 可采用任何輸出相似于 D65/ID65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見 紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。也可將樣品同時暴露于冷白 熒光燈 和近紫外燈下。近紫外熒光燈應(yīng)具有 320～ 400nm 的光譜范圍，并在 350～ 370nm 有最大發(fā)射能量；在 320～ 360nm及 360～400nm二個譜帶范圍的紫外光均應(yīng)占有顯著的比例。液體原料藥應(yīng)放在化學(xué)惰性的透明— 6 — 啊 容器中。高溫、高濕試驗，通常 可設(shè)定為 0天、 5 天、 10 天、 30 天等。 （二）加速試驗 加速試驗及必要時進行的中間條件試驗，主要用于評估短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件對原料藥質(zhì)量的影響 (如在運輸途中可能發(fā)生的情況 )，并 為長期試驗條件的設(shè)置及制劑的處方工藝設(shè)計提供依據(jù)和支持性信息。2 ℃/75%RH177。根據(jù)研發(fā)經(jīng)驗，預(yù)計加速試驗結(jié)果可能會接近顯著變化的限度，則應(yīng)在試驗設(shè)計中考慮增加檢測時間點，如 月，或 2 月。2 ℃ /60%RH177。中 間條件為 30℃ 177。5%RH，建議的考察時間為 12 個月，應(yīng)包括所有的考察項目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點（如 0、 12 月）。 如長期試驗的放置條件為 30℃ 177。5%RH，則無需進行中間條件試驗。3℃ ）的原料藥，加速試驗條件為 25℃ 177。5%RH。 另外，對擬冷藏保存的原料藥，如在加速試驗的前 3個月內(nèi)質(zhì)量發(fā)生了顯 著變化，則應(yīng)對短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中）對其質(zhì)量的影響進行評估；必要時可加試 1批樣品進行少于 3個月、增加取樣檢測頻度的試驗；如前 3個月質(zhì)量已經(jīng)發(fā)生了顯著變化，則可終止試驗。5℃ ）原料藥的加速試驗的放置條件；研究者可取 1批樣品，在略高的溫度（如 5℃ 177。2℃ )條件下進行放置適當(dāng)時間的試驗，以了解短期偏離標(biāo)簽上的貯藏條件（如在運輸途中或搬運過程中 )對其質(zhì)量的影響。5℃ ）的原料藥，酌情進行加速試驗。 長期試驗 通常采用 3 個批次的樣品進行，放置在商業(yè)化生產(chǎn)— 8 — 啊 產(chǎn)品相同或相似的包裝容器中，放置條件及考察時間要充分考慮貯藏和使用的整個過程。2℃ /60%RH177。2℃ /65%RH177。 注冊申報時，新原料藥長期試驗應(yīng)包括至少 3 個注冊批次、12 個月的試驗數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其 有效期（復(fù)檢期） 。 擬冷藏保存原料藥的長期試驗條件為 5℃ 177。對擬冷藏保存的原料藥，如加速試驗在 3個月到 6個月之間其質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)