【正文】 65 發(fā)射標(biāo)準(zhǔn)的光源，如具有可見 紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。 如試驗(yàn)結(jié)果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應(yīng)加試 2 個批次樣品進(jìn)行相應(yīng)條件的 降解 試驗(yàn)。高溫試驗(yàn)一般高于加速試驗(yàn)溫度10℃ 以上（如 50℃ 、 60℃ 等），高濕試驗(yàn)通常采用相對濕度 75%或更高（如 % RH 等），光照試驗(yàn)的 總照度不低于106Lux 另外，制劑與包裝材料或容器相容性研究的遷移試驗(yàn)和吸附試驗(yàn)，通常是通過在加速和 /或長期穩(wěn)定性試驗(yàn)（注意藥品應(yīng)與包裝材料充分接觸）增加相應(yīng) 潛在目標(biāo)浸出物、功能性輔料的含量 等檢測指標(biāo)，獲得藥品中含有的浸出物及包裝材料對藥物成分的吸附數(shù)據(jù)；所以，高風(fēng)險(xiǎn)制劑（吸入制劑、注射劑、滴眼劑等）的穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)考慮與包裝材料或容器的相容性試驗(yàn)一并設(shè)計(jì)。 原料藥的考察項(xiàng)目通常包括： 性狀（外觀、旋光度或比旋度等）、酸堿度、溶液的澄清度與顏色、雜質(zhì)（工藝雜質(zhì)、降解產(chǎn)物等）、對映異構(gòu)體、晶型、粒度、干燥失重 /水分、含量等。 影響因素 試驗(yàn)通常只需 1 個批次的樣品； 如試驗(yàn)結(jié)果不明確，則應(yīng)加試 2 個批次樣品。例如， 影響因素 試驗(yàn)的光照試驗(yàn)是要考察原料藥或制劑對光的敏感性，通常應(yīng)采用去除包裝的樣品進(jìn)行試驗(yàn)；如試驗(yàn)結(jié)果顯示其過度降解，首先要排除是 否因光源照射時引起的周圍環(huán)境溫度升高造成的降— 3 — 啊 解，故可增加避光的平行樣品作對照，以消除光線照射之外其他因素對試驗(yàn)結(jié)果的影響。加速試驗(yàn)是考察原料藥或制劑在高于長期貯藏溫度和濕度條件下的穩(wěn)定性，為處方工藝設(shè)計(jì)、偏離實(shí)際貯藏條件其是否依舊能保持質(zhì) 量穩(wěn)定提供依據(jù)，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定是否需要進(jìn)行中間條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)及確定長期試驗(yàn)的放置條件。 本指導(dǎo)原則是基于目前認(rèn)知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用 。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)工藝的系統(tǒng)研究和理解，通過設(shè)計(jì)試驗(yàn)獲得原料藥或制劑的質(zhì)量特性在各種環(huán)境因素（如溫度、濕度、光線照射等）的影響下隨時間變化的規(guī)律，并據(jù)此為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件和有效期 /復(fù)檢期的確定提供支持性信息。 穩(wěn)定性研究始于藥品研發(fā)的初期，并貫穿于藥品研發(fā)的整個過程。 — 2 — 啊 二、穩(wěn)定性研究的基本思路 （一）穩(wěn)定性研究的內(nèi)容及試驗(yàn)設(shè)計(jì) 穩(wěn)定性研究是原料藥或制劑質(zhì)量控制研究的重要組成部分，其是通過設(shè)計(jì)一系列的試驗(yàn)來揭示原料藥和制劑的穩(wěn)定性特征。長期試驗(yàn)則是考察原料藥或制劑在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期 /復(fù)檢期提供數(shù)據(jù)支持。另外，還應(yīng)采用有內(nèi)包裝（必要時，甚至是內(nèi)包裝加外包裝）的樣品進(jìn)行試驗(yàn)，考察包裝對光照的保護(hù)作用。 加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)通常采用 3 個批次的樣品進(jìn)行。另外，還應(yīng) 根據(jù)品種的具體情況，有針對性地設(shè)置考察項(xiàng)目；如— 4 — 啊 聚合物的黏度、分子量及分子量分布等；無菌原料藥的細(xì)菌內(nèi)毒素 /熱原、無菌、可見異物等。相容性研究的具體內(nèi)容與試驗(yàn)方法，可 參照藥品與包裝材料或容器相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則。hr、近紫外能量不低于 200w 恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉容器下部放置飽和鹽溶液來實(shí)現(xiàn)。 D65 是國際認(rèn)可的室外日光標(biāo)準(zhǔn) [ISO 10977(1993)]， ID65 相當(dāng)于室內(nèi)間接日光標(biāo)準(zhǔn)；應(yīng)濾光除去低于 320nm 的發(fā)射光。 固體原料藥樣品應(yīng)取適量放在適宜的開口容器中，分散放置，厚度不超過 3mm（疏松原料藥厚度可略高些）；必要時加 透明蓋子保護(hù)（如揮發(fā)、升華等）。如樣品在較高的試驗(yàn)條件下質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則可降低相應(yīng)的試驗(yàn)條件；例如，溫度由 50℃或 60℃ 降低為 40℃ ，濕度由 %RH 降低為 75%RH 等。5%RH，考察時間為 6 個月，檢測至少包括初始和末次的 3 個時間點(diǎn)（如 0、 6 月）。5%RH 條件下進(jìn)行長期試驗(yàn)，當(dāng)加速試驗(yàn) 6 個月中任何時間點(diǎn)的質(zhì)量發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。 — 7 — 啊 原料藥如超出了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定，即為質(zhì)量發(fā)生了 “顯著變化 ”。 擬冷藏保存（ 5℃ 177。 新原料藥或仿制原料藥在注冊申報(bào)時均應(yīng)包括至少 6個月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。3℃ 或 25℃177。 （三）長期試驗(yàn) 長期試驗(yàn)是考察原料藥在擬定貯藏條件下的穩(wěn)定性，為確認(rèn)包裝、貯藏條件及有效期（復(fù)檢期）提供數(shù)據(jù)支持。5%RH 或 30℃177。仿制原料藥長期試驗(yàn)應(yīng)包括至少 3 個注冊批次、 6 個月的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，并應(yīng)同時承諾繼續(xù)考察足夠的時間以涵蓋其 有效期（復(fù)檢期） 。 擬冷凍保存原料藥的長期試驗(yàn)條件為 20℃ 177。 — 9 — 啊 （四）分析方法及可接受限度 穩(wěn)定性試驗(yàn)所用的分析方法均需經(jīng)過方法學(xué)驗(yàn)證，各項(xiàng)考察指標(biāo)的可接受限度應(yīng)符合安全、有效及質(zhì)量可控的要求。如果穩(wěn)定性數(shù)據(jù)顯示試驗(yàn)原料藥有降解趨勢，且批次間有一定的變異，則建議通過統(tǒng)計(jì)分析的方法確定其 有效期（復(fù)檢期） 。 能否將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換為線性回歸分析是由降解反應(yīng)動力學(xué)的性質(zhì)決定的。如經(jīng)證明合理，在注冊申報(bào)時也可依據(jù)長期試驗(yàn)條件下獲得的實(shí)測數(shù)據(jù)，有限外推得到超出實(shí)際觀察時間范圍外的 有效期（復(fù)檢期） 。 （僅為注冊批次樣品的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的前 3批樣品進(jìn)行長期穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到建議的 有效期（復(fù)檢期） 。應(yīng)避免使用如 “環(huán)境條件 ”或 “室溫 ”這類不確切的表述。注冊批次制劑的處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相似，質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品一致，并應(yīng)符合相同的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 通常制劑的每一種規(guī)格和包裝規(guī)格均應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究；如經(jīng)評估認(rèn)為可行，也可采用括號法或矩陣法穩(wěn)定性試驗(yàn)設(shè)計(jì)；括號法或矩陣法建立的基礎(chǔ)是試驗(yàn)點(diǎn)的數(shù)據(jù)可以代替省略點(diǎn)的數(shù)據(jù)。如在穩(wěn)定性研究過程中分析方法發(fā)生了變更，則應(yīng)采用變更前后的兩種方法對相同的試驗(yàn)樣品進(jìn)行測定，以確認(rèn)該方法的變更是否會對穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響。如，放行標(biāo)準(zhǔn)與有效期標(biāo)準(zhǔn)中抑菌劑含量限度的差異，是在藥物研發(fā)階段依據(jù)對擬上市的最終處方（除抑菌劑濃度外）中抑菌劑含量與其有效性之間關(guān)系的論證結(jié)果確定的。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證明該制劑及其包裝能足以抵御光照為止。冷白 熒光燈 應(yīng)具有ISO10977（ 1993）所規(guī)定的類似輸出功率。 有些制劑已經(jīng)證明其內(nèi)包裝完全避光，如鋁管或鋁罐，一般只需進(jìn)行制劑的直接暴露試驗(yàn)。必要時，考察制劑對濕度的敏感性或潛在的溶劑損失。 對易發(fā)生相分離、黏度減小、沉淀或聚集的制劑，還應(yīng)考— 15 — 啊 慮進(jìn)行低溫或凍融試驗(yàn)。2℃ /60%RH177。2℃ /65%RH177。2 ℃ /75%RH177。2 ℃ /60%RH177。5%RH，建議的考察時間為 12 個月，應(yīng)包括所有的考察項(xiàng)目，檢測至少包括初始和末次的 4 個時間點(diǎn)（如 0、 12 月）。一些物理性質(zhì)（如：栓劑變軟、霜劑熔化）的變化可能會在加速試驗(yàn)條件下出現(xiàn)； 另外，對某些劑型， “顯著變化 ”還包括： 值 不符合規(guī)定； 個劑量單位的溶出度不符合規(guī)定。 長期試驗(yàn)的 放置條件通常為 25℃ 177。5%RH；考察時間點(diǎn)應(yīng)能確定制劑的穩(wěn)定性情況。 （三）非滲透性或半滲透性容器包裝的制劑 對采用非滲透性容器包裝的藥物制劑，可不考慮藥物對濕度的敏感性或可能的溶劑損失；因?yàn)榉菨B透性容器具有防潮及溶劑通過的永久屏障。 對非水或溶劑型基質(zhì)的藥物，可建立其他可比的方法進(jìn)行試驗(yàn)，并應(yīng)說明所建方法的合理性。2℃/35%RH177。2℃ /不超過（ NMT） 25%RH 6個月 長期試驗(yàn)是在 25℃ 177。5%RH條件下進(jìn)行，由研究者自行決定。 如果在 25℃ 177。 采用半滲透性容器包裝的制劑，在 40℃ 、不超過 25%RH條— 18 — 啊 件下放置 3個月，失水量與初始值相差 5%，即認(rèn)為有顯著變化。具體方法就是通過試驗(yàn)測定包裝容器的滲透因子，或如下例所示，由計(jì)算得到的同一溫度下不同濕度的失水率之比得出包裝容器的滲透因子。 例 如，計(jì)算 40℃ 溫度下、不超過 25%RH時的失水率，就是將 75%RH時測得的失水率乘以 3（相應(yīng)的失水率之比）。2℃ /60%RH177。3 ℃ 。5℃ 。2℃ ）進(jìn)行放置適當(dāng)時間的試驗(yàn)，以了解短期偏離說明書 /標(biāo)簽上的貯藏條件對該制劑— 20 — 啊 質(zhì)量的影響。 安全性指標(biāo)的可接受限度應(yīng)有毒理學(xué)試驗(yàn)或文獻(xiàn)的