【導讀】生物學特性的能力。穩(wěn)定性研究是基于對原料藥或制劑及其生產(chǎn)。和有效期/復檢期的確定提供支持性信息。本指導原則是基于目前認知的考慮，其他方法如經(jīng)證明合理也可采用。穩(wěn)定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等?；鹊姆€(wěn)定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，貯藏條件及有效期/復檢期提供數(shù)據(jù)支持。驗或開啟后使用的穩(wěn)定性試驗。穩(wěn)定性試驗設計應圍繞相應的試驗目的進行。另外，還應采用有內包裝（必要時，甚。量一致；包裝容器應與商業(yè)化生產(chǎn)產(chǎn)品相同或相似。則應加試2個批次樣品。性的指標，并應涵蓋物理、化學、生物學和微生物學的特性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度。如試驗結果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感。根據(jù)不同的濕度要求，選擇NaCl飽和溶液（℃。-60℃，75%±1%RH）或KNO3飽和溶液。日光標準；應濾光除去低于320nm的發(fā)射光。露于冷白熒光燈和近紫外燈下。所規(guī)定的類似輸出功率。400nm二個譜帶范圍的紫外光均應占有顯著的比例。

　　

【正文】 取出一組進行測定；在隨后的取樣時間點，則測定所有因子組合的總樣品中的另一組樣品。此設計假定是在特定時間點被測定的每一組樣品的穩(wěn)定性均具有代表性。 矩陣法 設計應考慮相同制劑樣品間的各種差異；如，不同批次、不同規(guī)格、材質相同大小不同的包裝容器，— 25 — 啊 某些情況下可能是包裝容器不同。 （ Climatic zones） 依據(jù) 提出的概念 （ Drugs Made in Germany, 28:196202, 1985 and 29:3947. 1986），根據(jù)年度氣候條件，將全球分為 4個氣候帶。 氣候帶 Ⅰ ： 溫帶 21℃ 45%RH 氣候帶 Ⅱ ： 亞熱帶 25℃ 60%RH 氣候帶 Ⅲ ： 干熱 30℃ 35%RH 氣候帶 Ⅳ A：濕熱 30℃ 65%RH 氣候帶 Ⅳ B：非常濕熱 30℃ 75%RH 因人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議（ ICH）三個地區(qū)僅包含了氣候帶 Ⅰ 和氣候帶 Ⅱ ，故在 1993年 10月協(xié)調的穩(wěn)定性研究指導原則中 設定長期試驗的放置條件為 25℃ 177。2 ℃/60%RH177。5%RH；后因 ICH國家 /地區(qū)的藥品生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品普遍在全球多種氣候的國家或地區(qū)上市， ICH于 2020年 2月修訂了穩(wěn)定性研究指導原則（ Q1A/R2）中 長期試驗的放置條件，由 25℃ 177。2 ℃ /60%RH177。5%RH調整為 25℃ 177。2 ℃ /60%RH177。5%RH或30℃ 177。2℃ /65%RH177。5%RH。 （ Pilot scale batch） 按照模擬生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。對固體口服制劑，中試規(guī)模一般至少是生產(chǎn)規(guī)模的十分之一。 （ Primary batch） — 26 — 啊 用于正式穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑批次，其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在注冊申報時可分別用于建立原料藥和制劑的有效期 (復檢期 )。原料藥申報批次均至少是中試規(guī)模；新制劑 3個批次中至少 2個批次是中試規(guī)模，另 1個批次的規(guī)?？尚∫恍?，但必須采用有代表性的關鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑申報批次均至少是中試規(guī)模。注冊批次也可以是生產(chǎn)批次。 （ Production batch） 使用申報時確認的生產(chǎn)廠房及生產(chǎn)設備，以生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的原料藥或制劑批次。 （ Commitment batch） 注冊申報時承諾的在獲得批準后開始進 行或繼續(xù)完成穩(wěn)定性研究的原料藥或制劑的生產(chǎn)規(guī)模批次。 （ Container closure system） 用于盛裝和保護制劑的包裝總和，包括內包裝（初級包裝）和外包裝（次級包裝）；外包裝是為給制劑提供進一步的保護。包裝系統(tǒng)（ Packaging system）相當于包裝容器系統(tǒng)。 （ Impermeable container） 非滲透性容器是指 對氣體或溶劑通過具有永久性屏障的容器。如，半固體（制劑）的密封鋁管，溶液劑的密封玻璃安瓿等。 （ Semipermeable container） 半滲透性容器是指 可防止溶質損失，但允許溶劑尤其是水通— 27 — 啊 過的容器。溶劑的滲透機制是被容器的內側表面吸收，然后擴散進入容器材料，再從外側表面解吸附；滲透是通過分壓梯度完成的。半滲透性容器包括塑料軟袋和半剛性塑料袋、低密度聚乙烯（ LDPE）大容量非腸道制劑袋（ LVPs），以及低密度聚乙烯安瓿、瓶、小瓶等。 （ Expiration dating period） 在此期間內，只要原料藥或制劑在容器標簽規(guī)定的條件下保存，就能符合批準的有效期標準。 （ Expiration date） 通常失效日期是 制劑容器標簽上注明的日期，含義是在此日期前，該制劑只要放置在規(guī)定的條件下，預期其質量將保持并符合批準的有效期標準；但在此日期后，藥品將不能使用。失效日期為生產(chǎn)日期與有效期的加和；例如，有效期為 2年，生產(chǎn)日期為 2020年 1月 10日，失效日期即為 2020年 1月 10日。 （ Retest period） 通常對多數(shù)已知不穩(wěn)定的生物技術 /生物原料藥和某些抗生素，建立確認的是有效期，而對多數(shù)較穩(wěn)定的化學原料藥，建立確認的實為復檢期。復檢期是在此期間內，只要原料藥保存于規(guī)定的條件下，就認為其符合質量標準，并可用于生產(chǎn)相應的制劑；而在此期限后，如果用該批原料藥生產(chǎn)制劑，則必須進行質量符合性復檢；如復檢結果顯示其質量仍符合質量標準，則應立即使用； 1批原料藥可以進行多次復檢，且每次復檢后可以使用其中— 28 — 啊 的一部分，只要其質量一直符合質量標準即可。 日期（ Retest date） 復檢 日期是指 在這一天之后必須對原料藥進行復檢，以保證其仍符合質量標 準并適用于生產(chǎn)規(guī)定的制劑。復檢 日期 為生產(chǎn)日期與復檢期的加和；例如，復檢期為 2年，生產(chǎn)日期為 2020年 1月 10日，復檢日期即為 2020年 1月 10日。 標準（ SpecificationRelease） 放行 標準包括物理、化學、生物學、微生物學試驗及規(guī)定的限度；用于判定放行時制劑是否合格。 （也稱貨架期標準）（ SpecificationShelf life） 有效期標準 包括物理、化學、生物學、微生物學試驗及可接受的限度，用于判定原料藥在復檢期（ 有效期 ）內是否合格，或在有效期內制劑必須 符合其規(guī)定。 （原料藥） [ Stress testing（ drug substance） ] 是指為揭示原料藥內在的穩(wěn)定性而進行的研究；該試驗是開發(fā)研究的一部分，通常在比加速試驗更為劇烈的條件下進行；如光照、高溫、高濕等。 （制劑） [ Stress testing（ drug product） ] 是指為評估劇烈條件對制劑質量的影響而進行的研究。該試驗包括光穩(wěn)定性試驗和對某些制劑（如，定量吸入制劑、乳膏劑、乳劑和需冷藏的水性液體制劑）的特定試驗。 （ Mass balance） — 29 — 啊 質量平衡是指 在充分考慮了分析方法誤差的情況下，將含量和降解產(chǎn)物測定值相加與初始值 100%的接近程度。 （ Supporting data） 除正式穩(wěn)定性研究外，其他支持分析方法、建議的有效期（復檢期），以及標簽上貯藏條件的資料。包括早期合成路線原料藥批次、小試規(guī)模原料藥批次、非上市的研究性處方、相關的其他處方及非市售容器包裝樣品的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)等。 參考文獻 Q1A(R2):“Stability Testing of New Drug Substances and Products” Q1B:“Photostability Testing of New Drug Substances and Products” Q1C:“Stability Testing of New Dosage Forms” Q1D： “Bracketing and Matrixing Designs for Stability Testing of New Drug Substances and Products” Q1E： “Evaluation for Stability Data” Q5C： “Stability Testing of Biotechnological/ Biotechnological Products” Q6A:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: Chemical Substances” Q6B:“Specifications: Test Procedures and Acceptance Criteria for New Drug Substances and New Drug Products: — 30 — 啊 Biotechnological/Biological Products” (June 2020), Guidance for Industry ANDAs:“Stability Testing of Drug Substances and Products”