藥物制劑的穩(wěn)定性(1)-資料下載頁
2025-01-04 16:44本頁面
【正文】 活性核 ， 使反應速度大大加速 ， 這樣就出現(xiàn)了加速期； 最后為衰變期：此后 ， 顆粒大小比較均勻 ， 形狀也比較一致 ， 不再產(chǎn)生進一步的變化 ， 這就進入衰變期 。 （ 二 ） 液層理論 基本假設：固體藥物分解反應是在固體表面的液膜相進行的 。 Guillory等用維生素 A衍生物來驗證這個假設 。 （ 三 ） 局部化學反應原理 局部化學分解的原理模型為圓柱體模型(cylinder model)， 它假設化學物質(zhì)的半徑隨時間而線性下降 ， 其變化過程也可用一級反應來處理 。 第六節(jié) 藥物穩(wěn)定性的試驗方法 穩(wěn)定性試驗的目的是考察原料藥或藥物制劑隨時間變化的規(guī)律 ， 為藥品的生產(chǎn) 、 包裝 、 貯存 、 運輸條件提供科學依據(jù) ， 建立藥品的有效期 。 包括：影響因素實驗 ， 加速實驗和長期實驗 。 一、影響因素試驗 影響因素試驗 （ 強化試驗 stress testing） 在比加速試驗更激烈的條件下進行 。 原料藥要求進行此項試驗 ， 。 供試品可以用一批原料藥進行 ， 將供試品置適宜的開口容器中 （ 如稱量瓶或培養(yǎng)皿 ） ， 攤成?5mm厚的薄層 ， 疏松原料藥攤成 ?10mm厚薄層 ，進行以下實驗 。 （一）高溫試驗 供試品開口置適宜的潔凈容器中， 60?C溫度下放置十天，于第五、十天取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目（含量、降解 %)等進行檢測。明顯變化時（ 5％）進行 40?C試驗。 （ 二 ） 高濕度試驗 供試品開口置恒濕密閉容器中 ， 在 25?C分別于相對濕度 （ 90?5） %條件下放置十天 ， 于第五 、十天取樣 ， 按穩(wěn)定性重點考察項目 （ 含量 、 降解%)要求檢測 ， 同時準確稱量試驗前后供試品的重量 ， 以考察供試品的吸濕潮解性能 。 若 吸 濕 增 重 5 % 以上 ， 則 在 相 對 濕 度75%?5%條件下 ， 同法進行試驗；若吸濕增重5%以下且其他條件符合要求 ， 則不再進行此項試驗 。 （ 三 ） 強光照射試驗 供試品開口放置在光櫥或其它適宜的光照儀器內(nèi) ， 于照度為 5000?500 Lx的條件下放置十天 （ 總照度量為 120萬 Lxh） ， 于五 、 十天取樣 ， 按穩(wěn)定性重點考察項目（ 含量 、 降解 %)進行檢測 ， 特別要注意供試品的外觀變化 。 有條件時還應采用紫外光照射 （ 200whr/m2） 。 二、加速試驗 加速試驗 (Accelerated testing) 的目的是通過加速藥物的化學或物理變化 ， 為藥品審評 、 包裝 、 運輸及貯存提供必要的資料 。 ? 原料藥物與藥物制劑均需進行此項試驗 ，供試品要求三批 ， 按市售包裝 ， 在溫度 40?2 ?C，相對濕度 75?5%的條件下放置六個月 。 ? 在試驗期間第 1 、 6個月取樣一次 ，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測 。 在上述條件下 ， 如六個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準 ，則應在中間條件下即在溫度 30?2 ?C， 相對濕度60?5 % 的情況下 （ 可用 NaNO2 飽和溶液 ，25~40?C相對濕度 64%~%） 進行加速試驗 ，時間仍為六個月 。 ? 對溫度特別敏感的藥物制劑 ， 預計只能在冰箱 （ 4~8?C） 內(nèi)保存使用 ， 此類藥物制劑的加速試驗 ， 可在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?5%的條件下進行 ， 時間為六個月 。 溶液 、 混懸劑 、 乳劑 、 注射液可不要求相對濕度 。 ? 乳劑 、 混懸劑 、 軟膏劑 、 眼膏劑 、 栓劑 、 氣霧劑 ， 泡騰片及泡騰顆粒宜直接采用溫度30?2?C、 相對濕度 60?5%的條件進行試驗 ， 其它要求與上述相同 。 ? 對于包裝在半透性容器的藥物制劑，如塑料袋裝溶液，塑料瓶裝滴眼劑、滴鼻劑等，則應在相對濕度 20?2%的條件（可用 CH3COOK. ， 25?C， 相對濕度 %）進行試驗。 三、長期試驗 ? 長期試驗 (Longterm testing)是在接近藥品的實際貯存條件 25℃ ?2℃ 下進行，其目的是為制訂藥物的有效期提供依據(jù)。取市售包裝的原料藥或制劑三批，在溫度 25?2?C， 相對濕度 60?10%的條件下放置，分別于 0、 1 12 36個月取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測，將結(jié)果與 0月比較以確定藥品的有效期。 ? 對溫度特別敏感的藥品，長期試驗可在溫度6?2?C的條件下進行檢測。 ? 由此種方式最終確定藥品的有效期，在藥品標簽及說明書中均應指明在控制溫度下保存，即15～ 30℃ 之間。 四、穩(wěn)定性重點考察項目 劑型 穩(wěn)定性重點考察項目 原料藥 性狀、熔點、含量、有色物質(zhì)、吸濕性以及根據(jù)品種性質(zhì)選定的考察項目。 片 劑 性狀、如為包衣片應同時考察片芯、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度。 膠 囊 性狀、內(nèi)容物色澤、含量、有關(guān)物質(zhì)、崩解時限或溶出度、水分，軟膠囊需要檢查內(nèi)容物有無沉淀。 注射液 外觀色澤、含量、 pH 值、澄明度、有關(guān)物質(zhì)。 栓 劑 性狀、含量、軟化、融變時限、有關(guān)物質(zhì)。 軟 膏 性狀、含量、均勻性、粒度、有關(guān)物質(zhì)，如乳膏還應檢查有分層現(xiàn)象。 五 經(jīng)典恒溫法（不用于新藥申請） (1)理論依據(jù)： Arrhenius的指數(shù)定律 K=AeE/RT 其對數(shù)形式為 logK=E/+logA。 (2)方法 ①將樣品放入各種不同溫度下，以藥物濃度 C對時間 t作圖，以判斷反應級數(shù)。 若為一級，則可通過 logCt圖的斜率求出各溫度的速度常數(shù) K。 ②以 logK對 1/T作圖，通過斜率 E/活化能 E，再將直線外推至室溫求出速度常數(shù)K25。然后由 K25求出分解 10%所需時間 。
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