【正文】 二室模型靜脈推注給藥 31 二室模型血管外給藥 ? 藥物以一級吸收過程（一般口服或肌注）進入機體，按二室模型分布，血藥濃度經(jīng)時方程為三項衰減指數(shù)函數(shù)，分別代表藥 時曲線的 吸收相 、 分布相 及 消除相 。 C=Ae?t+Beβt 二室模型靜脈推注給藥 A、 B、 ?、 β稱為混雜參數(shù)。 29 ? 血藥濃度初期迅速下降，主要是中央室向外周室的動態(tài)分布，稱 分布相或快配置相，然后進入下降緩慢的 消除相 或慢配置相。 一級吸收模型常用參數(shù) 28 AUC：藥 —時曲線與坐標軸之間所圍成的面積 ， 簡稱 藥時曲線下面積 。 ? 達峰時間 和 血藥峰值 ，分別表示藥物在體內(nèi)吸收速度和吸收程度及作用強度。 )(0KkVFXkada? )(0KkVFXkada?單室模型單劑量血管外給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 26 一級吸收模型常用參數(shù) 峰時 tmax和 峰值 Cmax ? 血藥濃度極大值，稱 峰濃度 Cmax ? 到達峰值的時間稱為 峰時(達峰時間 )tmax或 Tmax ? 在峰左側(cè)為 吸收相 ； ? 在峰右側(cè)為 消除相 。 ? 當靜滴未達到穩(wěn)態(tài)水平時停止滴注 ， 若滴注時間為 T： C＝ ( k0/KVd)(1－ ekT)ekt/ 二種停藥方式停藥后的血藥濃度對數(shù)與時間作圖，均是直線且斜率相同，即兩條直線平行，從直線的斜率可求出 K。 ? 臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血濃，須控制滴速，即控制給藥劑量和滴注時間。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 23 ? 靜滴開始的一段時間內(nèi) ，血藥濃度急劇上升 ， 隨著t增大 ， 血藥濃度達到 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css。 X0 K X 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 21 C=CoeKt lnC =－ Kt+lnCo 或 lgC =－ Kt/+lgCo 靜注一室模型的藥 —時曲線，在半對數(shù)坐標紙上為一直線，即血藥濃度的對數(shù)與時間呈線性。 Clr= keVd 20 單室模型靜脈推注給藥 單室模型靜脈推注給藥 ， 可建立如下模式： X0為靜注劑量， X為 t時間體內(nèi)藥量， K為消除速度常數(shù)。綜合了速度與容積兩個參數(shù)，又具有明確的生理意義。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （ Vd） 二、試驗原理 19 ? 清除率 Cl ：整個機體或機體內(nèi)某些消除器官 、組織在單位時間內(nèi)消除掉相當于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 （一） 模型參數(shù) 藥物在體內(nèi)達到動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與全血或血漿中藥物濃度相聯(lián)系的比值 反映藥物的分布能力，不是指機體真實容積，沒有直接的生理意義，所以是表觀的。 ? 腎功能 、 肝功能低下的患者 ， t1/2延長 ，表示藥物在體內(nèi)消除慢 ， 滯留時間長 。 t1/2與藥物初濃成正比 ， 稱為 劑量依賴性 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 （一） 模型參數(shù) 一室模型靜注時，體內(nèi)血藥濃度的變化表現(xiàn)為消除，所以血藥濃度下降一半所需要的時間即為 生物半衰期 。 15 (halflife time,t1/2) ? 為體內(nèi)藥量消除一半所需要的時間 。 ? 大多數(shù)藥物的速度常數(shù)為一級 ， 單位為 [時間 ]1。 X0 Xc Xp k12 k10 隔室數(shù)的判斷 ：半對數(shù)作圖、最小殘差平方和 SUM、擬合度 r AIC最小值、 F檢驗等。 X0 Xc Xp k12 k10 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 隔室模型 周邊室 中央室 ?若第二個隔室藥物分布速度仍有區(qū)別，則可劃分出第三個隔室等 13 消除器官主要為肝、腎等，所以藥物主要從 中央室 消除。 在某些情況下，無法進行血藥濃度測定，可用急性藥理作用作為藥物動力學研究的指標。 8 例 某男性患者體重 65kg，靜脈注射氨芐青霉素 600mg，測得血藥濃度 mg/L值如下： t(h) 1 2 3 5 8 C 37 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 9 例 2 某藥 1g靜脈注射后測得 、 、 、 、 、 、 h后血藥濃度分別為 、 、 、 、 、 μg/ml 。 與標準參比制劑相比，試驗制劑中藥物被吸收速度的相對比值。 相對生物利用度 ： 用吸收較好的劑型或制劑為參比制劑，通常用藥物的水溶液或溶液劑或同類型產(chǎn)品公認為優(yōu)質(zhì)廠家的制劑。 生物利用的程度 (EBA)即吸收程度 ： 與標準參比制劑相比，試驗制劑中被吸收藥物總量的相對比值。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 教學目標 4 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 10名健康受試者交叉服用某藥 2g（溶液劑和片劑，交叉試驗時至少間隔一周），服藥前采用空白血作對照，每隔一定時間采血，測定血藥濃度（ μg/ml ） 【 典型案例 】 時間 (h) 2 3 4 5 6 溶液劑 1 2 1 片劑 【問題研討】 試計算該片劑的生物利用度。 ?知道隔室模型的判斷；學會 AUC的計算；學會生物利用度和生物等效性試驗的方法。 1 模塊七 制劑有效性評價 2 專題一 藥物制劑的溶出釋放試驗 專題二 藥物制劑的吸收試驗 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 模塊七 制劑有效性評價 3 ?掌握生物利用度、生物等效性的概念、試驗目的和原則。 ?掌握常用藥動學參數(shù)的意義及其對制劑有效性評價的應用。 ?學會生物利用度的計算和生物等效性試驗的數(shù)據(jù)分析。案例中制劑的生物利用度是如何測定的？如何進行有效性評價？ 5 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 生物利用度 ： 制劑中的藥物被吸收進入血液的速率和程度，客觀評價制劑內(nèi)在質(zhì)量的重要指標。 絕對生物利用度 ： 用靜脈注射劑為參比制劑。 一、試驗目的 6 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 生物利用的速度 (RBA)： 一、試驗目的 吸收量相同的三種制劑的藥 —時曲線圖 C：峰濃度低于最小有效血