3模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)專題三生物利用度和生物等效性試驗(yàn)-文庫(kù)吧
2024-12-22 00:34 本頁(yè)面
【正文】 度，不是機(jī)體濃度。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 （一） 模型參數(shù) 藥物在體內(nèi)達(dá)到動(dòng)態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與全血或血漿中藥物濃度相聯(lián)系的比值 反映藥物的分布能力，不是指機(jī)體真實(shí)容積，沒(méi)有直接的生理意義，所以是表觀的。 18 以體重 60kg正常人為例： ? 藥物不向組織分布， Vd =（血漿容量）； ? 藥物向組織液均勻分布，Vd =36L（體液總?cè)萘浚? ? 藥物向組織中、低程度分布， ＜ Vd＜ 36L； ? 藥物向組織高度分布， Vd＞ 36L，這時(shí)血藥濃度很低， Vd可大于 36L。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) （ Vd） 二、試驗(yàn)原理 19 ? 清除率 Cl ：整個(gè)機(jī)體或機(jī)體內(nèi)某些消除器官 、組織在單位時(shí)間內(nèi)消除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物 。 Cl=KVd 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 （一） 模型參數(shù) 清除率單位： [體積 ]/[時(shí)間 ]。綜合了速度與容積兩個(gè)參數(shù)，又具有明確的生理意義。 ? 腎清除率 (Clr)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從腎中排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù) 。 Clr= keVd 20 單室模型靜脈推注給藥 單室模型靜脈推注給藥 ， 可建立如下模式： X0為靜注劑量， X為 t時(shí)間體內(nèi)藥量， K為消除速度常數(shù)。 靜脈推注給藥的體內(nèi)過(guò)程只有消除，如消除按一級(jí)速度過(guò)程進(jìn)行，即藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比，故稱為 線性模型 。 X0 K X 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 21 C=CoeKt lnC =－ Kt+lnCo 或 lgC =－ Kt/+lgCo 靜注一室模型的藥 —時(shí)曲線，在半對(duì)數(shù)坐標(biāo)紙上為一直線，即血藥濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間呈線性。 單室模型靜脈推注給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 22 ? 靜注一室模型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算步驟： （ 1）靜注后按時(shí)取系列血樣，分別測(cè)定血藥濃度； （ 2）將血藥濃度的對(duì)數(shù)與時(shí)間進(jìn)行線性回歸，如呈線性，即符合一室模型； （ 3）從直線斜率、截距，求 K、 Vd等動(dòng)力學(xué)參數(shù)； （ 4）將計(jì)算所得有關(guān)參數(shù)代入動(dòng)力學(xué)公式計(jì)算理論值，比較理論值與實(shí)測(cè)值是否吻合。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 23 ? 靜滴開始的一段時(shí)間內(nèi) ，血藥濃度急劇上升 ， 隨著t增大 ， 血藥濃度達(dá)到 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css。 當(dāng) t→∞ 時(shí)， e kt →0 ，C→ Css， Css=ko/(KVd ) 可見(jiàn)， Css與 ko成正比，與K成反比。 ? 臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血濃，須控制滴速，即控制給藥劑量和滴注時(shí)間。 C＝ ( k0/KVd)(1－ e－ kt) 單室模型靜脈滴注給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 24 靜滴停止后血藥濃度的變化 ? 靜滴達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)停止滴注： C＝ ( k0/KVd) ekt/ t / 為滴注結(jié)束后的時(shí)間 ，k0/KVd即 Css。 ? 當(dāng)靜滴未達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)停止滴注 ， 若滴注時(shí)間為 T： C＝ ( k0/KVd)(1－ ekT)ekt/ 二種停藥方式停藥后的血藥濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間作圖，均是直線且斜率相同，即兩條直線平行，從直線的斜率可求出 K。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 25 C= (e－ Kt－ e－ kat) 或 C=A(e－ Kt－ e－ kat) A= 血藥濃度經(jīng)時(shí)變化為二項(xiàng)指數(shù)函數(shù) ， 分別代表消除相和吸收相 。 )(0KkVFXkada? )(0KkVFXkada?單室模型單劑量血管外給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 26 一級(jí)吸收模型常用參數(shù) 峰時(shí) tmax和 峰值 Cmax ? 血藥濃度極大值，稱 峰濃度 Cmax ? 到達(dá)峰值的時(shí)間稱為 峰時(shí)(達(dá)峰時(shí)間 )tmax或 Tmax ? 在峰左側(cè)為 吸收相 ； ? 在峰右側(cè)為 消除相 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 27 ? 吸收快 (即 ka大 )， tmax值小而 Cmax值大，作用強(qiáng)而迅速； ? 吸收慢 (即 ka小 )， tmax值大而 Cmax值小，作用緩慢微弱。 ? 達(dá)峰時(shí)間 和 血藥峰值 ，分別表示藥物在體內(nèi)吸收速度和吸收程度及作用強(qiáng)度。 KkaKkat??? lnlnma x專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 Cmax =(FX0/Vd)e Ktmax 由 ka、 K決定，與劑量無(wú)關(guān)， ka值越大，達(dá)峰時(shí)間越短； 取決于 tmax、 K、 Vd與吸收總量 FXo。 一級(jí)吸收模型常用參數(shù) 28 AUC：藥 —時(shí)曲線與坐標(biāo)軸之間所圍成的面積 ， 簡(jiǎn)稱 藥時(shí)曲線下面積 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 一級(jí)吸收模型常用參數(shù) 表示 0到 ∞或由 0到 t時(shí)吸收的總藥量或一段時(shí)間內(nèi)的吸收藥量，即代表藥物在體內(nèi)的吸收程度 將一室血管外給藥的藥 —時(shí)方程作定積分： AUC0→∞ = FX0/ ( KVd) 靜注給藥時(shí)， F=1，即： AUCiv==Co/K。 29 ? 血藥濃度初期迅速下降，主要是中央室向外周室的動(dòng)態(tài)分布，稱 分布相或快配置相，然后進(jìn)入下降緩慢的 消除相 或慢配置相。 ? 基本公式為二項(xiàng)系數(shù)函數(shù)，分別代表藥 —時(shí)曲線的分布相和消除相。 C=Ae?t+Beβt 二室模型靜脈推注給藥 A、 B、 ?、 β稱為混雜參數(shù)。因 ? ＞ β， ?又稱 快配置速度常數(shù) ， β為 慢配置速度常數(shù) 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 30 ? 通常 ?＞＞ β,給藥后經(jīng) 充 分 時(shí) 間 , 當(dāng)t→∞, Ae?t→ 0,而 Beβt仍保持一定數(shù)值 ,這時(shí) : C=Be βt 兩邊取對(duì)數(shù)，得： lgC =lgB
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