3模塊七制劑有效性評(píng)價(jià)專(zhuān)題三生物利用度和生物等效性試驗(yàn)-wenkub
2023-01-20 00:34:45 本頁(yè)面
【正文】 隔室模型 14 （一） 模型參數(shù) ? 吸收速度常數(shù) ka， 室間轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù) kmn， 代謝速度常數(shù) km， 排泄速度常數(shù) ke， 消除速度常數(shù) ku或 K等 ， 速度常數(shù)越大 ， 過(guò)程進(jìn)行越快 。 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 隔室模型 非線性藥動(dòng)學(xué)模型 生理藥動(dòng)學(xué)模型 統(tǒng)計(jì)矩模型等 經(jīng)典常用的是隔(房 )室模型 11 ? 如藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即分布及有關(guān)部位，瞬間完成分布，這時(shí)從藥動(dòng)學(xué)觀點(diǎn)來(lái)看，整個(gè)機(jī)體是一個(gè)各部位間藥物轉(zhuǎn)運(yùn)處于動(dòng)態(tài)平衡的 “均一體 ”，即可以把整個(gè)機(jī)體看成一個(gè) “隔室 ”，稱(chēng)為 一 (單 )室模型 ； K X 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 隔室模型 12 ? 如藥物進(jìn)入體內(nèi)后立即布及機(jī)體的某些部位（如心、肝、腎等血流豐富組織），而較難進(jìn)入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匱乏的組織）， ? 藥物完成向這些部位的分布，需要一段不容忽視的時(shí)間。 7 藥物動(dòng)力學(xué) 亦稱(chēng) 藥動(dòng)學(xué) 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物通過(guò)各種途徑（如靜脈注射、口服給藥等）進(jìn)入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，即藥物體內(nèi)過(guò)程的量時(shí)變化動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門(mén)科學(xué)。 絕對(duì)生物利用度 ： 用靜脈注射劑為參比制劑。 ?學(xué)會(huì)生物利用度的計(jì)算和生物等效性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析。 1 模塊七 制劑有效性評(píng)價(jià) 2 專(zhuān)題一 藥物制劑的溶出釋放試驗(yàn) 專(zhuān)題二 藥物制劑的吸收試驗(yàn) 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 模塊七 制劑有效性評(píng)價(jià) 3 ?掌握生物利用度、生物等效性的概念、試驗(yàn)?zāi)康暮驮瓌t。 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 教學(xué)目標(biāo) 4 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 10名健康受試者交叉服用某藥 2g（溶液劑和片劑，交叉試驗(yàn)時(shí)至少間隔一周），服藥前采用空白血作對(duì)照，每隔一定時(shí)間采血，測(cè)定血藥濃度（ μg/ml ） 【 典型案例 】 時(shí)間 (h) 2 3 4 5 6 溶液劑 1 2 1 片劑 【問(wèn)題研討】 試計(jì)算該片劑的生物利用度。 相對(duì)生物利用度 ： 用吸收較好的劑型或制劑為參比制劑，通常用藥物的水溶液或溶液劑或同類(lèi)型產(chǎn)品公認(rèn)為優(yōu)質(zhì)廠家的制劑。 8 例 某男性患者體重 65kg，靜脈注射氨芐青霉素 600mg，測(cè)得血藥濃度 mg/L值如下： t(h) 1 2 3 5 8 C 37 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 9 例 2 某藥 1g靜脈注射后測(cè)得 、 、 、 、 、 、 h后血藥濃度分別為 、 、 、 、 、 μg/ml 。 X0 Xc Xp k12 k10 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 隔室模型 周邊室 中央室 ?若第二個(gè)隔室藥物分布速度仍有區(qū)別，則可劃分出第三個(gè)隔室等 13 消除器官主要為肝、腎等，所以藥物主要從 中央室 消除。 ? 大多數(shù)藥物的速度常數(shù)為一級(jí) ， 單位為 [時(shí)間 ]1。 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 （一） 模型參數(shù) 一室模型靜注時(shí)，體內(nèi)血藥濃度的變化表現(xiàn)為消除，所以血藥濃度下降一半所需要的時(shí)間即為 生物半衰期 。 ? 腎功能 、 肝功能低下的患者 ， t1/2延長(zhǎng) ，表示藥物在體內(nèi)消除慢 ， 滯留時(shí)間長(zhǎng) 。 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) （ Vd） 二、試驗(yàn)原理 19 ? 清除率 Cl ：整個(gè)機(jī)體或機(jī)體內(nèi)某些消除器官 、組織在單位時(shí)間內(nèi)消除掉相當(dāng)于多少體積的流經(jīng)血液中的藥物 。 Clr= keVd 20 單室模型靜脈推注給藥 單室模型靜脈推注給藥 ， 可建立如下模式： X0為靜注劑量， X為 t時(shí)間體內(nèi)藥量， K為消除速度常數(shù)。 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 23 ? 靜滴開(kāi)始的一段時(shí)間內(nèi) ，血藥濃度急劇上升 ， 隨著t增大 ， 血藥濃度達(dá)到 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css。 ? 當(dāng)靜滴未達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)停止滴注 ， 若滴注時(shí)間為 T： C＝ ( k0/KVd)(1－ ekT)ekt/ 二種停藥方式停藥后的血藥濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間作圖，均是直線且斜率相同，即兩條直線平行，從直線的斜率可求出 K。 ? 達(dá)峰時(shí)間 和 血藥峰值 ，分別表示藥物在體內(nèi)吸收速度和吸收程度及作用強(qiáng)度。 29 ? 血藥濃度初期迅速下降，主要是中央室向外周室的動(dòng)態(tài)分布，稱(chēng) 分布相或快配置相，然后進(jìn)入下降緩慢的 消除相 或慢配置相。 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 30 ? 通常 ?＞＞ β,給藥后經(jīng) 充 分 時(shí) 間 , 當(dāng)t→∞, Ae?t→ 0,而 Beβt仍保持一定數(shù)值 ,這時(shí) : C=Be βt 兩邊取對(duì)數(shù)，得： lgC =lgB － βt/ 1 10 100 0 2 4 6 8 10 12 t( h ) lgC ( μ g/ml) 血藥濃度 外推濃度 殘數(shù)濃度 C=Ae?t+Beβt 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二室模型靜脈推注給藥 31 二室模型血管外給藥 ? 藥物以一級(jí)吸收過(guò)程（一般口服或肌注）進(jìn)入機(jī)體，按二室模型分布，血藥濃度經(jīng)時(shí)方程為三項(xiàng)衰減指數(shù)函數(shù)，分別代表藥 時(shí)曲線的 吸收相 、 分布相 及 消除相 。 F a = C + K * A U C 0 → tK * A U C0 →∞ 1 0 0 % = 1 － e － k a t Fa：藥物吸收累積百分率 專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 吸收速度常數(shù) ka的計(jì)算 33 ? LooReigelman法 ：求二室模型的吸收速度常數(shù) ka的經(jīng)典方法 。給藥劑量越大，血藥濃度越高。 KtKnKdn eeeVXC ????????11)/(0專(zhuān)題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 多劑量給藥 36 多劑量給藥 一室多劑量口服： Cn= [( ) e－ Kt
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