3模塊七制劑有效性評價(jià)專題三生物利用度和生物等效性試驗(yàn)-wenkub.com
2024-12-30 00:34 本頁面
【正文】 求苯巴比妥鈉片的生物利用度。 ? 若受試緩釋、控釋制劑與普通相比， AUC符合生物等效性要求 (80%～ 125%)，則認(rèn)為程度生物等效， Cmax有所降低， tmax有所延長，表明受試制劑有緩釋、控釋特征。 ?各受試者藥動(dòng)學(xué)參數(shù)并求平均值與標(biāo)準(zhǔn)差。 ? 在置信水平 ? =，若受試制劑 AUC的 90%可信限落于標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的 80%～ 125%范圍內(nèi)，對 Cmax可接受范圍在 70%～ 143%，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。 ? AUC0→tn 用梯形法或?qū)?shù)梯形法計(jì)算， tn是最后一次可測濃度的取樣時(shí)間。 57 梯形面積法 ： AUCo→∞ =AUCo→ tn+AUCtn→∞ = ?i=1nC i + C i+12 ( t i +1 － t i ) +C t nλ z 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) （一） 生物利用度的測定 三、試驗(yàn)方法 ? tn：最后一次可測血藥濃度的取樣時(shí)間，位于消除相內(nèi)； ? Ctn：最后一點(diǎn)取樣的血藥濃度； ? Λz：末端消除速度常數(shù)，可用對數(shù)藥時(shí)曲線末端直線部分的斜率求得。 三、試驗(yàn)方法 一種藥物的不同制劑在相同的試驗(yàn)條件下，給以相同的劑量，反映其吸收速率和程度的主要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)沒有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理 51 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 解 ：將血藥濃度取對數(shù)與時(shí)間回歸得： lnC=－ (r= － ) 該藥符合一室模型 K=│斜率 │=(h1) t1/2=(h) C0=exp()=(mg/L) Vd=X0/C0=600/=(L) 或 Vd=(L/kg)。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 用 米曼氏(MichaelisMenten)方程描述 44 ? MichaelisMenten動(dòng)力學(xué)方程： Vm：最大速率，單位為藥量 /時(shí)間； Km：米氏常數(shù)，單位為濃度，消除速率為最大消除速率的一半時(shí)的血藥濃度。 ? 解 ：最佳治療血藥濃度即為平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 ， Cssav =FX0/(KVd τ ) 20= /(8) X0=100(mg) 故合適劑量為每 8小時(shí) 100 mg。 ? Cssav大小介于 Cssmax與 Cssmin之間，不是 Cssmax與 Cssmin的算術(shù)或幾何平均值，不提供血藥濃度的波動(dòng)情況。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 多劑量給藥 38 如一室多劑量靜注 ， n→∞ 時(shí) ， enKτ→ 0， Css =(X0/Vd )( )e—Kt ?Ke ??11 KtKnKdn eeeVXC ????????11)/(0表示穩(wěn)態(tài)后每一給藥間隔內(nèi)血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) Css可從多劑量給藥的血藥濃度方程求出 39 Cssmax = (X0/Vd )( ) 當(dāng) t=0時(shí) Cssmin = (X0/Vd )( )e－ Kτ 當(dāng) t=τ時(shí) ?Ke ??11?Ke ??11?注射后瞬間 (t=0) ， 最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Cssmax (峰濃度 )；經(jīng)τ時(shí)間 (即 t=τ) ， 最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Cssmin(谷濃度 )。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 35 ? 一室多劑量靜注給藥： Cn為第 n次靜注后的血藥濃度， t為第 n次靜注后所經(jīng)歷的時(shí)間 (0≤t≤τ)。個(gè)半衰期血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，給藥間隔越短，血藥濃度波動(dòng)越小。也稱 待吸收分?jǐn)?shù)法 。因 ? ＞ β， ?又稱 快配置速度常數(shù) ， β為 慢配置速度常數(shù) 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 一級吸收模型常用參數(shù) 表示 0到 ∞或由 0到 t時(shí)吸收的總藥量或一段時(shí)間內(nèi)的吸收藥量，即代表藥物在體內(nèi)的吸收程度 將一室血管外給藥的藥 —時(shí)方程作定積分： AUC0→∞ = FX0/ ( KVd) 靜注給藥時(shí)， F=1，即： AUCiv==Co/K。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 27 ? 吸收快 (即 ka大 )， tmax值小而 Cmax值大，作用強(qiáng)而迅速； ? 吸收慢 (即 ka小 )， tmax值大而 Cmax值小，作用緩慢微弱。 C＝ ( k0/KVd)(1－ e－ kt) 單室模型靜脈滴注給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 24 靜滴停止后血藥濃度的變化 ? 靜滴達(dá)到穩(wěn)態(tài)時(shí)停止滴注： C＝ ( k0/KVd) ekt/ t / 為滴注結(jié)束后的時(shí)間 ，k0/KVd即 Css。 單室模型靜脈推注給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 22 ? 靜注一室模型藥動(dòng)學(xué)參數(shù)的計(jì)算步驟： （ 1）靜注后按時(shí)取系列血樣，分別測定血藥濃度； （ 2）將血藥濃度的對數(shù)與時(shí)間進(jìn)行線性回歸，如呈線性，即符合一室模型； （ 3）從直線斜率、截距，求 K、 Vd等動(dòng)力學(xué)參數(shù)； （ 4）將計(jì)算所得有關(guān)參數(shù)代入動(dòng)力學(xué)公式計(jì)算理論值，比較理論值與實(shí)測值是否吻合。 ? 腎清除率 (Clr)：單位時(shí)間內(nèi)從腎中排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù) 。 18 以體重 60kg正常人為例： ? 藥物不向組織分布， Vd =（血漿容量）； ? 藥物向組織液均勻分布，Vd =36L（體液總?cè)萘浚? ? 藥物向組織中、低程度分布， ＜ Vd＜ 36L； ? 藥物向組織高度分布， Vd＞ 36L，這時(shí)血藥濃度很低， Vd可大于 36L。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 (t1/2) 通過變更初濃度或改變劑量，測定 t1/2辨別零級或一級速率 ? t1/2除與本身結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)外 ， 還與機(jī)體消除器官的功能有關(guān) 。 ? 與消除速度常數(shù)一樣可以衡量藥物消除的快慢 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)
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