【正文】 +（ +） 1/2+（ +） 1/2 +（ +） 1/2=+++ ++++=(μgh/ml) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 69 ? 末端消除速度常數(shù) λz為 － 1， 口服 6h血藥濃度為 ， 則： ? 溶液劑 AUC6→∞ R=C6/λzR=(μg/ml) ? 溶液劑 AUC0→∞ R=+=(μgh/ml) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 70 同理，片劑 AUC0→6 =(+) +(+) +(+) +(+) +(+) +(+) 1/2+(+) 1/2+(+) 1/2 =+++++++ =(μgh/ml) ? 片劑 AUC6→∞ T=C6/λz =(μgh/ml) 片劑 AUC0→∞ T=+=(μgh/ml) 該片劑的生物利用度為： F=()100=% 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 71 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 1．已知受試者體重為 50kg，靜注某藥 6mg/kg，將測得的血藥濃度（ μg/ml）與時間（ h）回歸，得回歸方程 lgC＝－ ＋ 。 2．苯巴比妥鈉片口服后測得 AUCopo→∞ 為 21． ，同劑量靜脈注射的 AUCivo→∞ 為 h /ml。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 ?各受試者血藥濃度 時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標(biāo)準(zhǔn)差，列表并作圖。 Cmax、 tmax用實測值，不得內(nèi)推。 生物利用度和生物等效性試驗二、試驗原理 53 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 生物等效性 (bioequivalence) ?生物利用度是保證藥品內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo) ?生物等效性則是保證含同一藥物的不同制劑質(zhì)量一致性的主要依據(jù)。 ? AUC與劑量不成正比關(guān)系，估算生物利用度不能用 AUC方法。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 調(diào)整劑量和給藥間隔，使峰濃度、谷濃度維持在有效血藥濃度之內(nèi)，獲得理想的穩(wěn)態(tài)血藥濃度 多劑量給藥 40 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 ? Cssav反映多劑量長期用藥后的血藥濃度狀況。在給藥間隔τ相等的時間內(nèi)給予相同的劑量 X0。 ? WagnerNelson法 (簡稱 WN法 )：求算一室血管外給藥 ka的經(jīng)典方法，一級、零級輸入 (如緩釋、控釋制劑、經(jīng)皮給藥系統(tǒng) )均適用。 一級吸收模型常用參數(shù) 28 AUC：藥 —時曲線與坐標(biāo)軸之間所圍成的面積 ， 簡稱 藥時曲線下面積 。 ? 臨床上要獲得理想的穩(wěn)態(tài)血濃，須控制滴速，即控制給藥劑量和滴注時間。綜合了速度與容積兩個參數(shù)，又具有明確的生理意義。 t1/2與藥物初濃成正比 ， 稱為 劑量依賴性 。 X0 Xc Xp k12 k10 隔室數(shù)的判斷 ：半對數(shù)作圖、最小殘差平方和 SUM、擬合度 r AIC最小值、 F檢驗等。 與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗制劑中藥物被吸收速度的相對比值。 ?知道隔室模型的判斷；學(xué)會 AUC的計算；學(xué)會生物利用度和生物等效性試驗的方法。案例中制劑的生物利用度是如何測定的？如何進(jìn)行有效性評價？ 5 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 生物利用度 ： 制劑中的藥物被吸收進(jìn)入血液的速率和程度，客觀評價制劑內(nèi)在質(zhì)量的重要指標(biāo)。 1 10 100 0 2 4 6 8 10 12 t( h ) lgC ( μ g/ml) 血藥濃度 外推濃度 殘數(shù)濃度 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 10 ? 藥動學(xué)模型 ：定量研究藥物體內(nèi) ADME的經(jīng)時變化 ， 用數(shù)學(xué)方法模擬建立的數(shù)學(xué)模型 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 消除速度常數(shù) K：單位時間內(nèi)藥物從體內(nèi)總消除的分?jǐn)?shù)，包括腎排泄、膽道排泄、肝代謝以及其他途徑消除的分?jǐn)?shù)。 17 （ Vd） Vd＝ Xt/Ct， IV： Vd＝ X0/C0 X0：靜脈注射給藥劑量 C0：血藥初始濃度 Xt：體內(nèi)藥量，不是血中藥量 Ct：血藥濃度，不是機體濃度。 靜脈推注給藥的體內(nèi)過程只有消除，如消除按一級速度過程進(jìn)行，即藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比，故稱為 線性模型 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 25 C= (e－ Kt－ e－ kat) 或 C=A(e－ Kt－ e－ kat) A= 血藥濃度經(jīng)時變化為二項指數(shù)函數(shù) ， 分別代表消除相和吸收相 。 ? 基本公式為二項系數(shù)函數(shù)，分別代表藥 —時曲線的分布相和消除相。 式中 k Vc需從靜注數(shù)據(jù)中求出， Xp為周邊室藥量，AUC0→∞ 與 Xp /Vc由口服給藥的血藥濃度時間數(shù)據(jù)求得。血濃隨每次給藥作周期性變化，周期為給藥間隔 τ。靜注給藥時 ， F =1。 ? 血藥濃度很高時 ， C＞＞ Km. － = Vm Vm為常數(shù)， 零級過程 ，酶飽和，生物半衰期 t1/2=Co/2Vm 。 ? 藥物的代謝物也可能變成和機體內(nèi)源性物質(zhì)一樣，作為機體成分被攝取，從而最終代謝為水、二氧化碳和尿素。 人體生物利用度試驗要求 ，從零時間至最終采血點（ AUC0→tn /AUC0→∞ ） 100%＞ 80%。 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 63 、控釋制劑 ?多次給藥雙周期交叉試驗 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 研究受試緩釋、控釋制劑與參比制劑多次給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)的速率與程度以及穩(wěn)態(tài)血藥濃度的波動情況 ① 各受試者血藥濃度 —時間數(shù)據(jù)及其平均值與標(biāo)準(zhǔn)差 ，列表并作圖； ② 各受試者 Cmin、 Cmax、 tmax、 AUCSSo→τ 、 CSSav及其平均值與標(biāo)準(zhǔn)差； ③ 血藥濃度的波動度 ， Cmax和 Cmin是穩(wěn)態(tài)給藥期間最后一個給藥劑量的實測值。 模塊七 制劑有效性評價 73 74 75 謝謝觀看 /歡迎下載 BY FAITH I MEAN A VISION OF GOOD ONE CHERISHES AND THE ENTHUSIASM THAT PUSHES ONE TO SEEK ITS FULFILLMENT REGARDLESS OF OBSTACLES. BY FAITH I BY FAITH