【正文】 藥濃度，不產(chǎn)生療效； A：峰濃度高于最小中毒濃度，出現(xiàn)毒性反應(yīng)； B：保持有效濃度時間較長，且不致引起毒性。 7 藥物動力學(xué) 亦稱 藥動學(xué) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥物通過各種途徑（如靜脈注射、口服給藥等）進入體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄，即藥物體內(nèi)過程的量時變化動態(tài)規(guī)律的一門科學(xué)。 1 10 100 0 2 4 6 8 10 12 t( h ) lgC ( μ g/ml) 血藥濃度 外推濃度 殘數(shù)濃度 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 10 ? 藥動學(xué)模型 ：定量研究藥物體內(nèi) ADME的經(jīng)時變化 ， 用數(shù)學(xué)方法模擬建立的數(shù)學(xué)模型 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 隔室模型 非線性藥動學(xué)模型 生理藥動學(xué)模型 統(tǒng)計矩模型等 經(jīng)典常用的是隔(房 )室模型 11 ? 如藥物進入體內(nèi)后立即分布及有關(guān)部位，瞬間完成分布，這時從藥動學(xué)觀點來看，整個機體是一個各部位間藥物轉(zhuǎn)運處于動態(tài)平衡的 “均一體 ”，即可以把整個機體看成一個 “隔室 ”，稱為 一 (單 )室模型 ； K X 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 隔室模型 12 ? 如藥物進入體內(nèi)后立即布及機體的某些部位（如心、肝、腎等血流豐富組織），而較難進入另一些部位（如脂肪、骨骼等血流匱乏的組織）， ? 藥物完成向這些部位的分布，需要一段不容忽視的時間。隔室是組成模型的基本單位，只要體內(nèi)某些部位轉(zhuǎn)運性質(zhì)相似，即可歸在同一隔室內(nèi)，不受解剖位置和生理功能的限制。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 隔室模型 14 （一） 模型參數(shù) ? 吸收速度常數(shù) ka， 室間轉(zhuǎn)運速度常數(shù) kmn， 代謝速度常數(shù) km， 排泄速度常數(shù) ke， 消除速度常數(shù) ku或 K等 ， 速度常數(shù)越大 ， 過程進行越快 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 消除速度常數(shù) K：單位時間內(nèi)藥物從體內(nèi)總消除的分數(shù)，包括腎排泄、膽道排泄、肝代謝以及其他途徑消除的分數(shù)。 ? 與消除速度常數(shù)一樣可以衡量藥物消除的快慢 。 16 ? 一級速度過程 ， t1/2=， 與藥物濃度或劑量無關(guān) ， 單位為 [時間 ]； ? 零級速率過程 t1/2=C0/2K0 (C0藥物初濃度 )，單位為 [濃度 ]/[時間 ]。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 (t1/2) 通過變更初濃度或改變劑量，測定 t1/2辨別零級或一級速率 ? t1/2除與本身結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)外 ， 還與機體消除器官的功能有關(guān) 。 17 （ Vd） Vd＝ Xt/Ct， IV： Vd＝ X0/C0 X0：靜脈注射給藥劑量 C0：血藥初始濃度 Xt：體內(nèi)藥量，不是血中藥量 Ct：血藥濃度，不是機體濃度。 18 以體重 60kg正常人為例： ? 藥物不向組織分布， Vd =（血漿容量）； ? 藥物向組織液均勻分布，Vd =36L（體液總?cè)萘浚? ? 藥物向組織中、低程度分布， ＜ Vd＜ 36L； ? 藥物向組織高度分布， Vd＞ 36L，這時血藥濃度很低， Vd可大于 36L。 Cl=KVd 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 （一） 模型參數(shù) 清除率單位： [體積 ]/[時間 ]。 ? 腎清除率 (Clr)：單位時間內(nèi)從腎中排泄掉的所有藥物相當于占據(jù)血液的體積數(shù) 。 靜脈推注給藥的體內(nèi)過程只有消除，如消除按一級速度過程進行，即藥物消除速度與體內(nèi)藥量的一次方成正比，故稱為 線性模型 。 單室模型靜脈推注給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 22 ? 靜注一室模型藥動學(xué)參數(shù)的計算步驟： （ 1）靜注后按時取系列血樣，分別測定血藥濃度； （ 2）將血藥濃度的對數(shù)與時間進行線性回歸，如呈線性，即符合一室模型； （ 3）從直線斜率、截距，求 K、 Vd等動力學(xué)參數(shù)； （ 4）將計算所得有關(guān)參數(shù)代入動力學(xué)公式計算理論值，比較理論值與實測值是否吻合。 當 t→∞ 時， e kt →0 ，C→ Css， Css=ko/(KVd ) 可見， Css與 ko成正比，與K成反比。 C＝ ( k0/KVd)(1－ e－ kt) 單室模型靜脈滴注給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 24 靜滴停止后血藥濃度的變化 ? 靜滴達到穩(wěn)態(tài)時停止滴注： C＝ ( k0/KVd) ekt/ t / 為滴注結(jié)束后的時間 ，k0/KVd即 Css。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 25 C= (e－ Kt－ e－ kat) 或 C=A(e－ Kt－ e－ kat) A= 血藥濃度經(jīng)時變化為二項指數(shù)函數(shù) ， 分別代表消除相和吸收相 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 27 ? 吸收快 (即 ka大 )， tmax值小而 Cmax值大，作用強而迅速； ? 吸收慢 (即 ka小 )， tmax值大而 Cmax值小，作用緩慢微弱。 KkaKkat??? lnlnma x專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 Cmax =(FX0/Vd)e Ktmax 由 ka、 K決定，與劑量無關(guān)， ka值越大，達峰時間越短； 取決于 tmax、 K、 Vd與吸收總量 FXo。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 一級吸收模型常用參數(shù) 表示 0到 ∞或由 0到 t時吸收的總藥量或一段時間內(nèi)的吸收藥量，即代表藥物在體內(nèi)的吸收程度 將一室血管外給藥的藥 —時方程作定積分： AUC0→∞ = FX0/ ( KVd) 靜注給藥時， F=1，即： AUCiv==Co/K。 ? 基本公式為二項系數(shù)函數(shù)，分別代表藥 —時曲線的分布相和消除相。因 ? ＞ β， ?又稱 快配置速度常數(shù) ， β為 慢配置速度常數(shù) 。 C=Le—kat+Me—αt+Ne—βt 其中， L=