3模塊七制劑有效性評價專題三生物利用度和生物等效性試驗(文件)
【正文】 － ( )e－ kat] ??KnKee????11??aKn Kaee????11)(0KkVFXkada?專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 37 ? 后一次劑量的血濃超過前一次，不斷積累并趨向 穩(wěn)態(tài)(steady state)。 思考 ：已知某藥的生物半衰期為 6h ，最小中中毒濃度是最低有效濃度的 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 多劑量給藥 血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)后，在一個劑量間隔時間內(nèi)，AUC與給藥間隔時間 τ的商值 41 ? 單室模型血管外給藥： C ss av = A U Cτ = FX 0K10 V c τ = FX 0β Vβ τ 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 二、試驗原理 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 多劑量給藥 Cssav=AUC/τ=FX0/(KVdτ) 如已知藥物最佳治療血藥濃度 ， 通過測定 K、 Vd、 F等 ， 估算劑量或給藥間隔 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 43 非線性藥物動力學(xué) ?參與藥物代謝的酶，在藥物濃度超過某一界限時，其作用發(fā)生飽和。 － dCdt = V m CKm +C 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 非線性藥物動力學(xué) 45 ? 血藥濃度很低時 ， Km＞＞ C, － = (Vm/Km )C Vm/Km為常數(shù) ， 一級過程 。 動力學(xué)方程： C= — t 生物利用度和生物等效性試驗二、試驗原理 52 例 2 某藥 1g靜脈注射后測得血藥濃度數(shù)據(jù)如下： 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 t（ h） 1 3 5 10 C（ μg/ml） 解： ，符合二室模型： A=， ? =， B= (μg/ml)， β= h1， kel= h1， k12=， k21= h1， AIC=－ 。 54 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 ； ； ； ； ； ； ； （ 1）單次給藥（ 2）多次給藥 、副作用和不良反應(yīng) （一） 生物樣品分析方法的基本要求 （二） 普通制劑 《中國藥典》 “生物利用度與生物等效性試驗的指導(dǎo)原則 ” （三） 緩釋、控釋制劑 三、試驗方法 55 三、試驗方法 %100?謝物總量標(biāo)準(zhǔn)制劑尿中藥物或代 謝物總量試驗制劑尿中藥物或代生物利用度＝專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （一） 生物利用度的測定 不能直接測定 ： ? 藥物及其代謝物不一定從尿中排出，可能從膽汁排出，出現(xiàn)于糞便或腸肝循環(huán)。 58 ? 末端血藥濃度的變化主要是消除 ， C=Ctne－ λzt (t≥tn) ? 故 A UC t n →∞ = ??t n∞ C d t = C t nλ z 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 三、試驗方法 梯形面積法 （一） 生物利用度的測定 59 ? 各受試者血藥濃度數(shù)據(jù)及平均值與標(biāo)準(zhǔn)差列表并作圖， ? 求算藥動學(xué)參數(shù)，并求平均值和標(biāo)準(zhǔn)差。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 三、試驗方法 ?生物利用度評價 60 ? 單次給藥時的生物利用度試驗，應(yīng)用各個受試者的AUC0→tn 和 AUC0→∞ 分別計算； ? 多次給藥試驗時，應(yīng)考慮多次給藥達穩(wěn)態(tài)后，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 62 、控釋制劑 ?單劑量、雙周期交叉試驗 ? 試驗過程與要求基本與普通制劑相同。 Cmax、 tmax、AUC0→tn 、 AUC0→∞ 和 F；盡可能提供其他參數(shù)如平均滯留時間（ MRT）等。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 、控釋制劑 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 65 某藥給 10名健康受試者單劑量、空腹口服 2g（分別交叉服用溶液劑和片劑，每一受試者在接受溶液劑和片劑交叉試驗時至少間隔一周），服藥前采用空白血作對照，服藥后 2h進餐，每隔一定時間采血，測定血中藥物含量，結(jié)果如下： 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 66 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 血藥濃度（ μ g /m l ）溶液劑 片劑 2 3 4 5 6 時間(h)67 溶液劑 ： lgC=+ (r=) λzR = =(h1) 片劑 ： lgC =－ (r=) λzT = =(h1) 解 ： 求 λz值 將血藥濃度對數(shù)經(jīng)時曲線尾段化直 (2～ 6h) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 68 計算生物利用度 按梯形法求算 AUCo→ 6 溶液劑 AUCo→6 =（ +） +（ +） +（ +） +（ +） +（ +） +（ +） 1/2+（ +） 1/2 +（ +） 1/2=+++ ++++=(μgh/ml) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 69 ? 末端消除速度常數(shù) λz為 － 1， 口服 6h血藥濃度為 ， 則： ? 溶液劑 AUC6→∞ R=C6/λzR=(μg/ml) ? 溶液劑 AUC0→∞ R=+=(μgh/ml) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 70 同理，片劑 AUC0→6 =(+) +(+) +(+) +(+) +(+) +(+) 1/2+(+) 1/2+(+) 1/2 =+++++++ =(μgh/ml) ? 片劑 AUC6→∞ T=C6/λz =(μgh/ml) 片劑 AUC0→∞ T=+=(μgh/ml) 該片劑的生物利用度為： F=()100=% 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 71 專題三 生物利用度和生物等
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