【正文】 )e－ Kτ 當(dāng) t=τ時(shí) ?Ke ??11?Ke ??11?注射后瞬間 (t=0) ， 最大穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Cssmax (峰濃度 )；經(jīng)τ時(shí)間 (即 t=τ) ， 最小穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Cssmin(谷濃度 )。 生物利用度和生物等效性試驗(yàn)二、試驗(yàn)原理 51 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 解 ：將血藥濃度取對(duì)數(shù)與時(shí)間回歸得： lnC=－ (r= － ) 該藥符合一室模型 K=│斜率 │=(h1) t1/2=(h) C0=exp()=(mg/L) Vd=X0/C0=600/=(L) 或 Vd=(L/kg)。 ? 在置信水平 ? =，若受試制劑 AUC的 90%可信限落于標(biāo)準(zhǔn)參比制劑的 80%～ 125%范圍內(nèi)，對(duì) Cmax可接受范圍在 70%～ 143%，則可認(rèn)為受試制劑與參比制劑生物等效。求苯巴比妥鈉片的生物利用度。 ? AUC0→tn 用梯形法或?qū)?shù)梯形法計(jì)算， tn是最后一次可測(cè)濃度的取樣時(shí)間。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 用 米曼氏(MichaelisMenten)方程描述 44 ? MichaelisMenten動(dòng)力學(xué)方程： Vm：最大速率，單位為藥量 /時(shí)間； Km：米氏常數(shù)，單位為濃度，消除速率為最大消除速率的一半時(shí)的血藥濃度。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 35 ? 一室多劑量靜注給藥： Cn為第 n次靜注后的血藥濃度， t為第 n次靜注后所經(jīng)歷的時(shí)間 (0≤t≤τ)。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 一級(jí)吸收模型常用參數(shù) 表示 0到 ∞或由 0到 t時(shí)吸收的總藥量或一段時(shí)間內(nèi)的吸收藥量，即代表藥物在體內(nèi)的吸收程度 將一室血管外給藥的藥 —時(shí)方程作定積分： AUC0→∞ = FX0/ ( KVd) 靜注給藥時(shí)， F=1，即： AUCiv==Co/K。 ? 腎清除率 (Clr)：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)從腎中排泄掉的所有藥物相當(dāng)于占據(jù)血液的體積數(shù) 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 隔室模型 14 （一） 模型參數(shù) ? 吸收速度常數(shù) ka， 室間轉(zhuǎn)運(yùn)速度常數(shù) kmn， 代謝速度常數(shù) km， 排泄速度常數(shù) ke， 消除速度常數(shù) ku或 K等 ， 速度常數(shù)越大 ， 過程進(jìn)行越快 。 ?學(xué)會(huì)生物利用度的計(jì)算和生物等效性試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析。 8 例 某男性患者體重 65kg，靜脈注射氨芐青霉素 600mg，測(cè)得血藥濃度 mg/L值如下： t(h) 1 2 3 5 8 C 37 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 9 例 2 某藥 1g靜脈注射后測(cè)得 、 、 、 、 、 、 h后血藥濃度分別為 、 、 、 、 、 μg/ml 。 ? 腎功能 、 肝功能低下的患者 ， t1/2延長(zhǎng) ，表示藥物在體內(nèi)消除慢 ， 滯留時(shí)間長(zhǎng) 。 ? 當(dāng)靜滴未達(dá)到穩(wěn)態(tài)水平時(shí)停止滴注 ， 若滴注時(shí)間為 T： C＝ ( k0/KVd)(1－ ekT)ekt/ 二種停藥方式停藥后的血藥濃度對(duì)數(shù)與時(shí)間作圖，均是直線且斜率相同，即兩條直線平行，從直線的斜率可求出 K。 F a = C + K * A U C 0 → tK * A U C0 →∞ 1 0 0 % = 1 － e － k a t Fa：藥物吸收累積百分率 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 吸收速度常數(shù) ka的計(jì)算 33 ? LooReigelman法 ：求二室模型的吸收速度常數(shù) ka的經(jīng)典方法 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 多劑量給藥 血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)后，在一個(gè)劑量間隔時(shí)間內(nèi)，AUC與給藥間隔時(shí)間 τ的商值 41 ? 單室模型血管外給藥： C ss av = A U Cτ = FX 0K10 V c τ = FX 0β Vβ τ 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度 多劑量給藥 Cssav=AUC/τ=FX0/(KVdτ) 如已知藥物最佳治療血藥濃度 ， 通過測(cè)定 K、 Vd、 F等 ， 估算劑量或給藥間隔 。 54 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) ； ； ； ； ； ； ； （ 1）單次給藥（ 2）多次給藥 、副作用和不良反應(yīng) （一） 生物樣品分析方法的基本要求 （二） 普通制劑 《中國(guó)藥典》 “生物利用度與生物等效性試驗(yàn)的指導(dǎo)原則 ” （三） 緩釋、控釋制劑 三、試驗(yàn)方法 55 三、試驗(yàn)方法 %100?謝物總量標(biāo)準(zhǔn)制劑尿中藥物或代 謝物總量試驗(yàn)制劑尿中藥物或代生物利用度＝專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) （一） 生物利用度的測(cè)定 不能直接測(cè)定 ： ? 藥物及其代謝物不一定從尿中排出，可能從膽汁排出，出現(xiàn)于糞便或腸肝循環(huán)。 Cmax、 tmax、AUC0→tn 、 AUC0→∞ 和 F；盡可能提供其他參數(shù)如平均滯留時(shí)間（ MRT）等。 DF = C max C m i nC avss 100% 64 ?生物等效性評(píng)價(jià) ? 若受試緩釋、控釋制劑與參比緩釋、控釋制劑比較，AUC、 Cmax符合生物等效性要求， tmax上應(yīng)無顯著差異，則認(rèn)為兩種制劑生物等效。 標(biāo)準(zhǔn)制劑和供試制劑在同一機(jī)體、實(shí)驗(yàn)條件、定量方法須完全一致 服用相同劑量的試驗(yàn)制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑 56 F=（ AUC試驗(yàn)制劑 /AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 ） 100% 三、試驗(yàn)方法 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) （一） 生物利用度的測(cè)定 AUC計(jì)算方法 ：梯形面積法、面積積分儀測(cè)定法、辛甫森積分法等 ? 測(cè)定生物相藥物量 —時(shí)間曲線，進(jìn)行比較，估算試驗(yàn)制劑的生物利用度。 ? 二室模型血管內(nèi)給藥： 42 ? 例 某一室特征藥物 (K=， Vd=5L)的生物利用度為 80%， 最佳治療血藥濃度為 20μg/ml， 每 8h給藥一次 ， 求長(zhǎng)期口服的給藥劑量 。 F a =C + k 10 * A U C 0 → t +X p /V cK 10 * A U C 0 →∞ 100%