3模塊七制劑有效性評價(jià)專題三生物利用度和生物等效性試驗(yàn)-免費(fèi)閱讀
【正文】 試計(jì)算該藥的 t1/ Vd和 AUCo→∞ 。 ? 比較兩種制劑的吸收速度和吸收程度，緩釋、控釋制劑與普通制劑比較是否有緩釋作用和生物等效性。主要： t1/ Cmax、tmax和 AUC。 藥動學(xué)方程為 C=— + —。 ?生物半衰期隨著濃度增高而延長，受酶促進(jìn)劑或酶抑制劑的影響而變化；除非在濃度極低時(shí)為一定值。求每天給次數(shù)。給藥劑量越大，血藥濃度越高。 C=Le—kat+Me—αt+Ne—βt 其中， L=－ (M+N) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 32 ? 殘數(shù)法 ：藥物須是一級輸入 (許多普通制劑口服、肌肉注射等的吸收 )過程。 KkaKkat??? lnlnma x專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 Cmax =(FX0/Vd)e Ktmax 由 ka、 K決定，與劑量無關(guān)， ka值越大，達(dá)峰時(shí)間越短； 取決于 tmax、 K、 Vd與吸收總量 FXo。 當(dāng) t→∞ 時(shí)， e kt →0 ，C→ Css， Css=ko/(KVd ) 可見， Css與 ko成正比，與K成反比。 Cl=KVd 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 （一） 模型參數(shù) 清除率單位： [體積 ]/[時(shí)間 ]。 16 ? 一級速度過程 ， t1/2=， 與藥物濃度或劑量無關(guān) ， 單位為 [時(shí)間 ]； ? 零級速率過程 t1/2=C0/2K0 (C0藥物初濃度 )，單位為 [濃度 ]/[時(shí)間 ]。隔室是組成模型的基本單位，只要體內(nèi)某些部位轉(zhuǎn)運(yùn)性質(zhì)相似，即可歸在同一隔室內(nèi)，不受解剖位置和生理功能的限制。 一、試驗(yàn)?zāi)康? 6 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 生物利用的速度 (RBA)： 一、試驗(yàn)?zāi)康? 吸收量相同的三種制劑的藥 —時(shí)曲線圖 C：峰濃度低于最小有效血藥濃度，不產(chǎn)生療效； A：峰濃度高于最小中毒濃度，出現(xiàn)毒性反應(yīng)； B：保持有效濃度時(shí)間較長，且不致引起毒性。 ?掌握常用藥動學(xué)參數(shù)的意義及其對制劑有效性評價(jià)的應(yīng)用。 生物利用的程度 (EBA)即吸收程度 ： 與標(biāo)準(zhǔn)參比制劑相比，試驗(yàn)制劑中被吸收藥物總量的相對比值。 在某些情況下，無法進(jìn)行血藥濃度測定，可用急性藥理作用作為藥物動力學(xué)研究的指標(biāo)。 15 (halflife time,t1/2) ? 為體內(nèi)藥量消除一半所需要的時(shí)間 。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 （一） 模型參數(shù) 藥物在體內(nèi)達(dá)到動態(tài)平衡后，體內(nèi)藥量與全血或血漿中藥物濃度相聯(lián)系的比值 反映藥物的分布能力，不是指機(jī)體真實(shí)容積，沒有直接的生理意義，所以是表觀的。 X0 K X 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 21 C=CoeKt lnC =－ Kt+lnCo 或 lgC =－ Kt/+lgCo 靜注一室模型的藥 —時(shí)曲線，在半對數(shù)坐標(biāo)紙上為一直線，即血藥濃度的對數(shù)與時(shí)間呈線性。 )(0KkVFXkada? )(0KkVFXkada?單室模型單劑量血管外給藥 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 26 一級吸收模型常用參數(shù) 峰時(shí) tmax和 峰值 Cmax ? 血藥濃度極大值，稱 峰濃度 Cmax ? 到達(dá)峰值的時(shí)間稱為 峰時(shí)(達(dá)峰時(shí)間 )tmax或 Tmax ? 在峰左側(cè)為 吸收相 ； ? 在峰右側(cè)為 消除相 。 C=Ae?t+Beβt 二室模型靜脈推注給藥 A、 B、 ?、 β稱為混雜參數(shù)。 F a =C + k 10 * A U C 0 → t +X p /V cK 10 * A U C 0 →∞ 100% 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 吸收速度常數(shù) ka的計(jì)算 34 多劑量給藥 00 11 22 33 44 55 661122靜脈滴注靜脈滴注Dm/t/t1/ 21/肌肉注射肌肉注射Dm/t/t1/ 21/肌肉注射肌肉注射1/ 2D1/m/2 t/2 t1/ 21/連續(xù)恒速給藥濃經(jīng)時(shí)曲線連續(xù)恒速給藥濃經(jīng)時(shí)曲線經(jīng)經(jīng) 55 個(gè)半衰期血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，給藥間隔越短，血藥濃度波動越小。 ? 穩(wěn)態(tài)血藥濃度 Css，穩(wěn)態(tài)后每一給藥間隔內(nèi)血藥濃度的變化。 ? 二室模型血管內(nèi)給藥： 42 ? 例 某一室特征藥物 (K=， Vd=5L)的生物利用度為 80%， 最佳治療血藥濃度為 20μg/ml， 每 8h給藥一次 ， 求長期口服的給藥劑量 。 dtdcdtdc－ dCdt = V m CKm +C 非線性藥物動力學(xué) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 46 （二）隔室模型的判斷 ?半對數(shù)作圖法 ?通用軟件： EXCEL、 Matlab ?專用軟件： 3P97，中國藥理學(xué)會 PKBPN1，南京軍區(qū)總醫(yī)院 NONLIN軟件 ， Pharsight公司 Kiics， thermokiics 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 二、試驗(yàn)原理 47 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 48 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 49 50 例 1 某男性患者體重 65kg，靜脈注射氨芐青霉素600mg，測得血藥濃度值 (mg/L)如下： 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) 時(shí)間 (h) 1 2 3 5 8 血藥濃度 (mg/L) 37 求參數(shù) K、 t1/ Vd及動力學(xué)方程。 標(biāo)準(zhǔn)制劑和供試制劑在同一機(jī)體、實(shí)驗(yàn)條件、定量方法須完全一致 服用相同劑量的試驗(yàn)制劑和標(biāo)準(zhǔn)制劑 56 F=（ AUC試驗(yàn)制劑 /AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 ） 100% 三、試驗(yàn)方法 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) （一） 生物利用度的測定 AUC計(jì)算方法 ：梯形面積法、面積積分儀測定法、辛甫森積分法等 ? 測定生物相藥物量 —時(shí)間曲線，進(jìn)行比較，估算試驗(yàn)制劑的生物利用度。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗(yàn) （二） 生物利用度和生
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