3模塊七制劑有效性評價專題三生物利用度和生物等效性試驗(參考版)
2025-01-03 00:34本頁面
【正文】 【練習(xí)】 72 【整理歸納】 ? 藥物制劑溶出釋放試驗、吸收試驗、生物利用度和生物等效性試驗的目的、原理、方法和試驗基本原則； ? 生物藥劑學(xué)、藥動學(xué)的基本概念，藥動學(xué)基本參數(shù)的含義和意義、穩(wěn)態(tài)血藥濃度、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度、生物利用度和生物等效性的概念； ? 吸收、分布、代謝與排泄等體內(nèi)過程對藥效的影響，特別是劑型因素，如 pH、藥物的溶解性、溶出速率、晶型、粒徑、劑型、生產(chǎn)工藝、賦形劑、附加劑等對藥效的影響。 2．苯巴比妥鈉片口服后測得 AUCopo→∞ 為 21． ，同劑量靜脈注射的 AUCivo→∞ 為 h /ml。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 、控釋制劑 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 65 某藥給 10名健康受試者單劑量、空腹口服 2g（分別交叉服用溶液劑和片劑，每一受試者在接受溶液劑和片劑交叉試驗時至少間隔一周），服藥前采用空白血作對照，服藥后 2h進餐，每隔一定時間采血，測定血中藥物含量，結(jié)果如下： 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 66 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 血藥濃度（ μ g /m l ）溶液劑 片劑 2 3 4 5 6 時間(h)67 溶液劑 ： lgC=+ (r=) λzR = =(h1) 片劑 ： lgC =－ (r=) λzT = =(h1) 解 ： 求 λz值 將血藥濃度對數(shù)經(jīng)時曲線尾段化直 (2～ 6h) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 68 計算生物利用度 按梯形法求算 AUCo→ 6 溶液劑 AUCo→6 =（ +） +（ +） +（ +） +（ +） +（ +） +（ +） 1/2+（ +） 1/2 +（ +） 1/2=+++ ++++=(μgh/ml) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 69 ? 末端消除速度常數(shù) λz為 － 1， 口服 6h血藥濃度為 ， 則： ? 溶液劑 AUC6→∞ R=C6/λzR=(μg/ml) ? 溶液劑 AUC0→∞ R=+=(μgh/ml) 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 70 同理，片劑 AUC0→6 =(+) +(+) +(+) +(+) +(+) +(+) 1/2+(+) 1/2+(+) 1/2 =+++++++ =(μgh/ml) ? 片劑 AUC6→∞ T=C6/λz =(μgh/ml) 片劑 AUC0→∞ T=+=(μgh/ml) 該片劑的生物利用度為： F=()100=% 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 【問題解決】 71 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 1．已知受試者體重為 50kg，靜注某藥 6mg/kg，將測得的血藥濃度（ μg/ml）與時間（ h）回歸，得回歸方程 lgC＝－ ＋ 。 DF = C max C m i nC avss 100% 64 ?生物等效性評價 ? 若受試緩釋、控釋制劑與參比緩釋、控釋制劑比較，AUC、 Cmax符合生物等效性要求， tmax上應(yīng)無顯著差異，則認為兩種制劑生物等效。 Cmax、 tmax、AUC0→tn 、 AUC0→∞ 和 F；盡可能提供其他參數(shù)如平均滯留時間（ MRT）等。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 ?各受試者血藥濃度 時間數(shù)據(jù)、血藥濃度平均值與標準差，列表并作圖。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 62 、控釋制劑 ?單劑量、雙周期交叉試驗 ? 試驗過程與要求基本與普通制劑相同。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 ?生物利用度評價 61 ?生物等效性評價 ? AUC和 Cmax數(shù)據(jù)對數(shù)轉(zhuǎn)換，用交叉設(shè)計方差分析和雙單側(cè) t檢驗進行統(tǒng)計分析。 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （二） 生物利用度和生物等效性的評價 三、試驗方法 ?生物利用度評價 60 ? 單次給藥時的生物利用度試驗，應(yīng)用各個受試者的AUC0→tn 和 AUC0→∞ 分別計算； ? 多次給藥試驗時，應(yīng)考慮多次給藥達穩(wěn)態(tài)后，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度。 Cmax、 tmax用實測值，不得內(nèi)推。 58 ? 末端血藥濃度的變化主要是消除 ， C=Ctne－ λzt (t≥tn) ? 故 A UC t n →∞ = ??t n∞ C d t = C t nλ z 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 三、試驗方法 梯形面積法 （一） 生物利用度的測定 59 ? 各受試者血藥濃度數(shù)據(jù)及平均值與標準差列表并作圖， ? 求算藥動學(xué)參數(shù)，并求平均值和標準差。 標準制劑和供試制劑在同一機體、實驗條件、定量方法須完全一致 服用相同劑量的試驗制劑和標準制劑 56 F=（ AUC試驗制劑 /AUC標準制劑 ） 100% 三、試驗方法 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （一） 生物利用度的測定 AUC計算方法 ：梯形面積法、面積積分儀測定法、辛甫森積分法等 ? 測定生物相藥物量 —時間曲線，進行比較，估算試驗制劑的生物利用度。 54 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 ； ； ； ； ； ； ； （ 1）單次給藥（ 2）多次給藥 、副作用和不良反應(yīng) （一） 生物樣品分析方法的基本要求 （二） 普通制劑 《中國藥典》 “生物利用度與生物等效性試驗的指導(dǎo)原則 ” （三） 緩釋、控釋制劑 三、試驗方法 55 三、試驗方法 %100?謝物總量標準制劑尿中藥物或代 謝物總量試驗制劑尿中藥物或代生物利用度＝專題三 生物利用度和生物等效性試驗 （一） 生物利用度的測定 不能直接測定 ： ? 藥物及其代謝物不一定從尿中排出，可能從膽汁排出，出現(xiàn)于糞便或腸肝循環(huán)。 生物利用度和生物等效性試驗二、試驗原理 53 專題三 生物利用度和生物等效性試驗 生物等效性 (bioequivalence
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