【正文】 真正 促進我國藥品質(zhì)量提高，更應(yīng)重視前期的處方篩選、質(zhì)量研究等工作， 不 可 能依靠 BA 和 BE 試驗來改變藥品質(zhì)量。 該問題已經(jīng)引起有關(guān)部門重視，并正在著手實施建立我國的參比制劑數(shù)據(jù)庫，待條件成熟后再對此要求進行修訂。由于種種原因， 目前國內(nèi) 尚 缺乏 一明確 參比制劑標準，故本指導原則中暫沒有做硬性 要求，僅 提出原則上 要求盡量選擇原創(chuàng)藥。 七、 有待解決問題的介紹及目前的基本認識和思路 參比制劑的選擇 問題 是每次會議討論中焦點問題。但提出應(yīng)根據(jù)藥品本身的變異來考慮例數(shù)。如 不 選擇原創(chuàng)藥，應(yīng)盡量提供參比制劑的質(zhì)量證明。在目前國內(nèi)缺乏參比制劑標準的情況下，參比制劑的質(zhì)量如不能得到保證，將對結(jié)果合理評價造成很大困難。另因為方法的靈敏度提高，經(jīng)討論，不再對提取回收率強調(diào)限度。討論認為： 生物樣本分析方法是生物利用度和生物等效性研究的關(guān)鍵，有必要而且也可以從技術(shù)上提高對方法的考核以及方法的質(zhì)控要 求，所以對有關(guān)方法學考核方面作出了較為具體的要求，增加了對方法學數(shù)據(jù)的提交內(nèi)容。（見參考文獻 2.） 生物樣本分析方法的建立和確證內(nèi)容主要參照 FDA 的關(guān)于方法確證指導原則并考慮了國內(nèi)可操作性撰寫而成。 五、 有關(guān)數(shù)據(jù)和資料來源的說明 本指導原則 是在國家藥品監(jiān)督管理局（ SDA） 2020年頒布的《化學藥品人29 體生物利用度和生物等效性研究指導原則》基礎(chǔ)上，主要參考 美國 FDA、歐盟EMEA、日本 MHLW 最新公布的有關(guān)生物利用度和生物等效性研究指導原則 以及近期發(fā)表的有關(guān)文獻 而起草的 。 特殊制劑主要針對緩 （ 控 ） 釋制劑研究設(shè)計進行闡述，由于對某些新劑型經(jīng)驗有限，未詳細闡述。因為畢竟大多數(shù)藥物是可以通過平均生物等效性來評價的，并且國際上目前也未提出明確要求，所以尚不作為推薦方法提出。 實驗設(shè)計與操作主要從實驗中應(yīng)注意的幾個關(guān)鍵點進行說明。 因為生物樣本分析方法是生物利用度和生物等效性研究的關(guān)鍵，有必要而且也可以從技術(shù)上提高對方法的考核以及方法的質(zhì)控要求，所以對有關(guān)方法學考核方面作出了較為具體的要求。 研究方法將 BE 研究方法加以擴大，并對各種方法進行了簡要評價。 四、內(nèi)容設(shè)置 的說明 本 品指導原則以 生物利用度和生物等效性研究 是什么、為什么 要做 、如何做、如何評價為總體思路，將內(nèi)容共分為基本概念和應(yīng)用、研究方法、 BA 與28 BE 研究具體要求、不同制劑要求四部分。 三、 與其他指導原則的關(guān)聯(lián)性和 適用范圍 本指導原則適用于 化學藥品 新藥申請、已有國家標準藥品申請以及上市后變更補充申請中的 BA 和 BE 研究。 二、指導思想 和一般原則 本指導原則 闡 述了當前對生物利用度和生物等效性研究的認識和一般性原則 。起草相關(guān)指導原則以引導國內(nèi)進行科學和規(guī)范的 生物利用度和生物等效性研究研究就顯得很有必要。 八 、 參考文獻 1. （試行），2020. 2． 中國藥典 2020版二部 .藥物人體生物利用度和 生物等效性試驗指導原則，25 附錄 193197. ， 2020 .中華人民共和和藥品管理法實施條例， 2020 （試行）， 2020 6． 秦伯益主編 .新藥評價概論 .人民衛(wèi)生出版社，第二版（ 1998） . 7. 魏樹禮主編 .生物藥劑學和藥物動力學 .北京醫(yī)科大學出版社，第一版（ 2020） . 8. 趙香蘭主編 .臨床藥代動力學基礎(chǔ)與應(yīng)用 .鄭州大學出版社，第一版（ 2020） . 9． for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug productsgeneral considerations,March 2020. 10. for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence,July 2020. 11. for bioequivalence studies of generics products,Dec 1997. 12. conduct of bioavailability and bioequivalence 2020. 13. for industry ,statisitical Approaches to estabalishing bioequivalence,January 2020. 14. for industry bioanalytical method validation ,May 2020. 15. for industry extended release oral dosage forms:development,evaluation,and application of in vitro/in vivo correlation,Sep 1997. 16. Roger ,Md et al, Equivalence approaches,Clin Pharmacol Ther 26 2020。 高變異性藥物（ Highly variable drug）：當某一藥物的個體內(nèi)變異系數(shù)（以 AUC或 Cmax計算 的個體內(nèi)變異系 數(shù) ）大于或等于 30%時，稱之為高變異藥物。 快速溶出（ Rapidly dissolving） :利用規(guī)定的第一法裝置 100rpm(或二法裝置50rpm)，使用 900 ml或少于 900 ml的下列每種介質(zhì)測定溶出度： 1） ； 2） PH ； 3） PH 符合藥典規(guī)定的 無酶人工腸液。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮組織細胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。 250 ml 的量來源于標準的生物等效性研究中 受試者用于服藥的一杯水的量 。由于儀器性能的改善和自動進樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個分析批，一個分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測量不宜超過 3天。一般配制高、中、低三個濃度的質(zhì)控樣品。 七 、 名詞解釋 標準樣品 (Standard Sample)：在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標準曲線，計算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。 六、 結(jié)語 生物利用度和生物等效性研究只是作為一個驗證制劑質(zhì)量的 方法學 手段 。 （三） 復方制劑 對復方化學藥品制劑生物等效性研究， 一般情況下某 一成分的體內(nèi)行為 不能 說 明 其它成分的體內(nèi)行為，故原則上應(yīng)證實每一個 有效成分的生物等效性。 （二） 特殊活性成分制劑， 23 如活性成分為蛋白質(zhì)多肽、激素、維生素、電解質(zhì)等，因為存在內(nèi)源性物質(zhì)干擾問題以及體內(nèi)降解問題，所以生物樣本分析方 法的確定是其重點。 當緩釋制劑與普通制劑比較時，對于波動系數(shù)的評價，應(yīng)結(jié)合緩釋制劑本身的特點具體分析。Cav＝ AUCss／ τ，式中 AUCss系穩(wěn)態(tài)條件下用藥間隔期 0－ τ時間的 AUC， τ是用藥間隔 時間； （ 5）各受試者血藥濃度波動度（ DFss）。穩(wěn)態(tài)峰濃度（ Cssmax） 、 達峰時間（ Tmax）及 谷濃度（ C ssmin） 的實測值。 如用劑量調(diào)整公式計算 AUC（如以 1次給藥 AUC的 2倍計），將會使測得 的 AUC值不能準確反映實際 AUC值。 達穩(wěn)態(tài)后 參照單次給藥采樣時間點設(shè)計，測定 末次 給藥 完整 血藥濃度 時間曲線 。 2. 多次給藥試驗旨在比較受試制劑與參比制劑多次連續(xù)用藥達穩(wěn)態(tài)時，藥物的吸收程度、穩(wěn)態(tài)血藥濃度和波動情況。 結(jié)果 評價： 緩（控）釋受試制劑單次給藥的相對生物利用度估算同普通制劑。 參比制劑：若國內(nèi)已有相同產(chǎn)品上市，應(yīng)選用該緩（控）釋制劑相同的國內(nèi)上市 的原創(chuàng)藥或 主導產(chǎn)品作為參比制劑；若系創(chuàng)新的緩（控）釋制劑，則以該藥物已上市同類普通制劑的 原創(chuàng)藥或 主導產(chǎn)品作為參比制劑。 1. 單次給藥試驗旨在比較受試者于空腹狀態(tài)下服用緩（控）釋受試制劑與參比制劑的吸收速度和吸收程度的生物等效性，確認受試制劑的緩（控）釋藥代動力學特征。一般要求應(yīng)在單次給藥和多次給藥達穩(wěn)態(tài)兩種條件下進行。正文前應(yīng)有簡短摘要；正文末，應(yīng)注明實驗單位、研究負責人、參加實驗人員，并簽名蓋章，以示對研究結(jié)果負責。 結(jié)果的評價應(yīng)結(jié)合研究目的出發(fā)，進行生物等效性評價的目的 提供兩制劑20 可替換使用的依據(jù) ； 進行生物利用度 研究，則主要分析獲得的相對生物利用度數(shù)值進一步確定新劑型的臨床使用劑量。而對于 Tmax， 一般 在 釋放快慢與臨床療效和安全性密切相關(guān)時需要統(tǒng)計評價，其等效范圍可根據(jù)臨床要求來確定。對于治療窗窄的藥物，這個范圍可能應(yīng)適當縮小，而在 極 少數(shù)情況下，如果經(jīng)臨床證實合理的情況下，也可以適當放寬范圍。故在評價時，若出現(xiàn)某些不等效特殊情況，需具體問題加以具體分析。故對受試制劑與參比制劑的生物等效性評價，應(yīng)從藥物吸收程度和吸收速度兩方面進行，評價反 映 這兩方面的 3個藥代動力學參數(shù)即 AUC0→t 、 Cmax 和 Tmax是否符合前述等效標準。建議結(jié)合 申報 品 種考慮，參照相關(guān)文獻選擇適宜的 評價 方法。 IBE 評價除了比較均值的差別，還要比較個體內(nèi)變異、個體和制劑間的交互作用 ， 從而判斷19 患者換用其它藥物后是否合適。因此也有提出群體等效性（ Population Bioequivalence, PBE）和個體生物等效性（ Individual Bioequivalence,IBE）的概念。 4. 群體生物等效性和個體生物等效性 目前均采用平均生物等效性（ Average Bioequivalence ,ABE）評價方法，藥物生物等效性的統(tǒng)計推斷是以受試 制劑 和參比 制劑 生物利用度參數(shù)平均值為考察指標的 ,從他們的樣本均數(shù)推斷總體均數(shù)是否等效。根據(jù)雙單側(cè)檢驗的統(tǒng)計量，同時求得（ 1－ 2α） %置信區(qū)間，如在規(guī)定范圍內(nèi)，即可有 1－ 2α的概率判斷兩藥生物等效。其基本原理是在高、低 2個方向?qū)κ茉囍苿┑膮?shù)均值與高低界值之間的差異分別作單側(cè) t 檢驗，若受試制劑均數(shù)在高方向沒有大于等于參比制劑均數(shù)的 125％（ P＜ ），且在低方向也沒有小于等于參比制劑均數(shù)的 80％（ P＜ ），即在兩個方向的單側(cè) t檢驗，都 能以 95％的置信 區(qū)間確認沒有超出規(guī)定范圍，則可認為受試制劑與參比制劑生物等效。雙向單側(cè) t 檢驗是等效性檢驗，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥不等效， 受試制劑 在參比 制劑 一定范圍之外，在 P 受試制劑 沒有超過規(guī)定的參比 制劑 的高18 限和低限，拒絕無效假設(shè)，可認為兩藥等效。在生物等效性實驗中，方差分析可提示誤差來源，為雙單側(cè) t檢驗計算提供了誤差值（ MSE）。 方差檢驗是顯著性檢驗，設(shè)定的無效假設(shè)是兩藥無差異，檢驗方式為是與否