【導(dǎo)讀】并被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位達(dá)到預(yù)期的有效濃度。大多數(shù)藥物是進(jìn)入血液循環(huán)后產(chǎn)生。全身治療效果的，作用部位的藥物濃度和血液中藥物濃度存在一定的比例關(guān)系，允許這種預(yù)測(cè)的前提是制劑中活性成分進(jìn)入體內(nèi)的行為是一致并且可重現(xiàn)。度和速度的指標(biāo)。過去出現(xiàn)的一些由于制劑生物利用度不同而導(dǎo)致的不良事件，鑒于藥物濃度和治療效果相關(guān)，假設(shè)在同一受試者，相同的血藥濃。BA和BE研究已經(jīng)成為評(píng)價(jià)制劑質(zhì)量的重要手段。本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)闡。他需要吸收起全身作用的化學(xué)藥品制劑。因?yàn)樵诰唧w應(yīng)用過程中有可能面臨多。種情況，對(duì)于一些特殊問題，仍應(yīng)遵循具體問題具體分析的原則。絕對(duì)生物利用度是以靜脈。相同劑量，其活性成分吸收程度和速度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究。在藥代動(dòng)力學(xué)方法確實(shí)不可行時(shí),也可以考慮。實(shí)所采用的方法具有科學(xué)性和可行性。

　　

【正文】 應(yīng)證實(shí)每一個(gè) 有效成分的生物等效性。試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)盡量兼顧各個(gè)成分的特點(diǎn)。 六、 結(jié)語 生物利用度和生物等效性研究只是作為一個(gè)驗(yàn)證制劑質(zhì)量的 方法學(xué) 手段 。受試制劑能否達(dá)到預(yù)期的生物利用度， 受試制劑 是否能達(dá)到與原創(chuàng) 制劑 或其他已經(jīng)過臨床試驗(yàn)證明了安全與有效藥物的 生物等效， 都 應(yīng)該 從最開始的處方篩選、生產(chǎn)工藝條件以及質(zhì)量研究 等方面 著手，盡可能分析 原 創(chuàng)制劑或 參比制劑的有關(guān)文獻(xiàn)， 以實(shí)現(xiàn) 研究 目的。 七 、 名詞解釋 標(biāo)準(zhǔn)樣品 (Standard Sample)：在生物介質(zhì)中加入已知量分析物配制的樣品，用于建立標(biāo)準(zhǔn)曲線，計(jì)算質(zhì)控樣品和未知樣品中分析物濃度。 質(zhì)控樣品（ Quality Control Sample）：質(zhì)控樣品系將已知量的待測(cè)藥物加入到生物介質(zhì)中配制的樣品，用于監(jiān)測(cè)生物分析方法的效能和評(píng)價(jià)每一分析批中未知樣品分析結(jié)果的完整性和正確性。一般配制高、中、低三個(gè)濃度的質(zhì)控樣品。 分析批（ Analytical run/batch）：包括待測(cè)樣品、適當(dāng)數(shù)目的標(biāo)準(zhǔn) 樣品和質(zhì)控樣品的完整系列。由于儀器性能的改善和自動(dòng)進(jìn)樣器的使用，一天內(nèi)可以完成幾個(gè)分析批，一個(gè)分析批也可以持續(xù)幾天完成，但連續(xù)測(cè)量不宜超過 3天。 24 高溶解度（ Highly soluble）：若藥物的最大劑量能溶解在 250ml 或更少的 的水溶液中，此藥物可被認(rèn)為是高溶解度的藥物。 250 ml 的量來源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中 受試者用于服藥的一杯水的量 。 高滲透性（ Highly permeable）：滲透性的分類標(biāo)準(zhǔn)以藥物在人體內(nèi)的吸收程度（吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是系統(tǒng)生物利用度）為間接依據(jù)，以測(cè)定通透人 體腸壁膜的量為直接依據(jù)。也可以選用能充分描述人體內(nèi)的吸收程度（如體外上皮組織細(xì)胞培養(yǎng)法）的非人體系統(tǒng)。若沒有資料證明藥物在胃腸道內(nèi)是不穩(wěn)定的，以質(zhì)量平衡測(cè)定法為依據(jù)，同靜脈注射給藥相比較為依據(jù)，當(dāng)藥物的吸收程度達(dá)到 90%時(shí)，此藥物可被認(rèn)為是高滲透性的。 快速溶出（ Rapidly dissolving） :利用規(guī)定的第一法裝置 100rpm(或二法裝置50rpm)，使用 900 ml或少于 900 ml的下列每種介質(zhì)測(cè)定溶出度： 1） ； 2） PH ； 3） PH 符合藥典規(guī)定的 無酶人工腸液。 在上述條件下，若一個(gè)口服制劑在 30分鐘內(nèi)其標(biāo)示量的 85%以上完全溶出，則此藥物被認(rèn)為是快速溶出的。 高變異性藥物（ Highly variable drug）：當(dāng)某一藥物的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（以 AUC或 Cmax計(jì)算 的個(gè)體內(nèi)變異系 數(shù) ）大于或等于 30%時(shí)，稱之為高變異藥物。這種變異的增加使得對(duì)樣本例數(shù)可能要求增加。 八 、 參考文獻(xiàn) 1. （試行），2020. 2． 中國藥典 2020版二部 .藥物人體生物利用度和 生物等效性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，25 附錄 193197. ， 2020 .中華人民共和和藥品管理法實(shí)施條例， 2020 （試行）， 2020 6． 秦伯益主編 .新藥評(píng)價(jià)概論 .人民衛(wèi)生出版社，第二版（ 1998） . 7. 魏樹禮主編 .生物藥劑學(xué)和藥物動(dòng)力學(xué) .北京醫(yī)科大學(xué)出版社，第一版（ 2020） . 8. 趙香蘭主編 .臨床藥代動(dòng)力學(xué)基礎(chǔ)與應(yīng)用 .鄭州大學(xué)出版社，第一版（ 2020） . 9． for industry bioavailability and bioequivalence studies for orally administered drug productsgeneral considerations,March 2020. 10. for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence,July 2020. 11. for bioequivalence studies of generics products,Dec 1997. 12. conduct of bioavailability and bioequivalence 2020. 13. for industry ,statisitical Approaches to estabalishing bioequivalence,January 2020. 14. for industry bioanalytical method validation ,May 2020. 15. for industry extended release oral dosage forms:development,evaluation,and application of in vitro/in vivo correlation,Sep 1997. 16. Roger ,Md et al, Equivalence approaches,Clin Pharmacol Ther 26 2020。72:22937 九 、 著者 化學(xué)藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術(shù)指導(dǎo)原則課題研究組 27 化學(xué)藥物制劑生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則 起草說明 一、起草背景 由于我國目前藥品的開發(fā)仍是以仿制為主，創(chuàng)新為輔， 新制劑多為在原劑型上的改良，因此生物利用度和生物等效性研究成為其研究開發(fā)中的重要內(nèi)容。起草相關(guān)指導(dǎo)原則以引導(dǎo)國內(nèi)進(jìn)行科學(xué)和規(guī)范的 生物利用度和生物等效性研究研究就顯得很有必要。本指導(dǎo)原則主要是在以往指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，參考了國外有關(guān)指導(dǎo)原則，并結(jié)合國內(nèi)藥品研究開發(fā)和審評(píng)工作中的存在具體問題進(jìn)行了修訂。 二、指導(dǎo)思想 和一般原則 本指導(dǎo)原則 闡 述了當(dāng)前對(duì)生物利用度和生物等效性研究的認(rèn)識(shí)和一般性原則 。 重點(diǎn)在于闡述研究 的基本原理，力求引導(dǎo) 有關(guān)人員 正確 認(rèn)識(shí) 生物利用度研究和生物等效性研究的地位和作用 ，以及如何進(jìn)行 生物利用度和生物等效性 研究的 一些 技術(shù) 要求。 三、 與其他指導(dǎo)原則的關(guān)聯(lián)性和 適用范圍 本指導(dǎo)原則適用于 化學(xué)藥品 新藥申請(qǐng)、已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品申請(qǐng)以及上市后變更補(bǔ)充申請(qǐng)中的 BA 和 BE 研究。所涉及內(nèi)容還應(yīng)當(dāng)同時(shí)聯(lián)系相關(guān)法規(guī)以及其他有關(guān)指導(dǎo)原則來綜合考慮，如臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究、臨床試驗(yàn)生物統(tǒng)計(jì)、臨床試驗(yàn)報(bào)告等。 四、內(nèi)容設(shè)置 的說明 本 品指導(dǎo)原則以 生物利用度和生物等效性研究 是什么、為什么 要做 、如何做、如何評(píng)價(jià)為總體思路，將內(nèi)容共分為基本概念和應(yīng)用、研究方法、 BA 與28 BE 研究具體要求、不同制劑要求四部分。 基本概念部分對(duì) BA 和 BE 定義進(jìn)行了描述，并引入的藥學(xué)等效性、治療等效性等概念，概括了 BA 和 BE的在藥品研發(fā)中的地位，以期能正確看待 BA和 BE 研究的作用。 研究方法將 BE 研究方法加以擴(kuò)大，并對(duì)各種方法進(jìn)行了簡(jiǎn)要評(píng)價(jià)。 在 BA 和 BE 研究的具體要求部分，主要從一個(gè)完整生物等效性實(shí)驗(yàn)應(yīng)包括的生物樣本分析方法、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析、結(jié) 果評(píng)價(jià)四個(gè)方面進(jìn)行闡述。 因?yàn)樯飿颖痉治龇椒ㄊ巧锢枚群蜕锏刃匝芯康年P(guān)鍵，有必要而且也可以從技術(shù)上提高對(duì)方法的考核以及方法的質(zhì)控要求，所以對(duì)有關(guān)方法學(xué)考核方面作出了較為具體的要求。增加了對(duì)方法學(xué)數(shù)據(jù)的提交內(nèi)容，以有助于對(duì)方法的評(píng)價(jià)。 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)與操作主要從實(shí)驗(yàn)中應(yīng)注意的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)進(jìn)行說明。 統(tǒng)計(jì)分析方法中僅引入群體生物等效和個(gè)體生物等效的概念。因?yàn)楫吘勾蠖鄶?shù)藥物是可以通過平均生物等效性來評(píng)價(jià)的，并且國際上目前也未提出明確要求，所以尚不作為推薦方法提出。 增加的結(jié)果評(píng)價(jià)部分對(duì)一些不等效的情況進(jìn)行了分析， 旨在表述當(dāng)前的評(píng)價(jià)思路，以期引導(dǎo) 有關(guān)人員客觀 對(duì)待不等效的研究結(jié)果，尋找合理解決辦法 。 特殊制劑主要針對(duì)緩 （ 控 ） 釋制劑研究設(shè)計(jì)進(jìn)行闡述，由于對(duì)某些新劑型經(jīng)驗(yàn)有限，未詳細(xì)闡述。提倡研究者在這類制劑試驗(yàn)設(shè)計(jì)中把握具體問題具體分析的原則，及時(shí)與審評(píng)者交流。 五、 有關(guān)數(shù)據(jù)和資料來源的說明 本指導(dǎo)原則 是在國家藥品監(jiān)督管理局（ SDA） 2020年頒布的《化學(xué)藥品人29 體生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則》基礎(chǔ)上，主要參考 美國 FDA、歐盟EMEA、日本 MHLW 最新公布的有關(guān)生物利用度和生物等效性研究指導(dǎo)原則 以及近期發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn) 而起草的 。 . 在基本概念部分引入的藥學(xué)等效性、治療等效性等概念，主要參照了EMEA的生物利用度和生物等效性指導(dǎo)原則。（見參考文獻(xiàn) 2.） 生物樣本分析方法的建立和確證內(nèi)容主要參照 FDA 的關(guān)于方法確證指導(dǎo)原則并考慮了國內(nèi)可操作性撰寫而成。（見參考文獻(xiàn) 8.） 六、 有關(guān) 重要問題的討論 過程 及結(jié)果 在起草過程中主要圍繞影響生物等效性研究質(zhì)量進(jìn)而影響到我國仿制藥質(zhì)量評(píng)價(jià)的幾個(gè)重要因素進(jìn)行了討論。討論認(rèn)為： 生物樣本分析方法是生物利用度和生物等效性研究的關(guān)鍵，有必要而且也可以從技術(shù)上提高對(duì)方法的考核以及方法的質(zhì)控要 求，所以對(duì)有關(guān)方法學(xué)考核方面作出了較為具體的要求，增加了對(duì)方法學(xué)數(shù)據(jù)的提交內(nèi)容。由于目前在其研究方法和手段上已較為成熟，國內(nèi)和國際上并無太大差距，因此可以期望按照國際慣例來要求，提高國內(nèi)研究質(zhì)量。另因?yàn)榉椒ǖ撵`敏度提高，經(jīng)討論，不再對(duì)提取回收率強(qiáng)調(diào)限度。 同樣，參比制劑的選擇也是影響試驗(yàn)結(jié)果的重要因素。在目前國內(nèi)缺乏參比制劑標(biāo)準(zhǔn)的情況下，參比制劑的質(zhì)量如不能得到保證，將對(duì)結(jié)果合理評(píng)價(jià)造成很大困難。故提出原則上要求盡量選擇原創(chuàng)藥。如 不 選擇原創(chuàng)藥，應(yīng)盡量提供參比制劑的質(zhì)量證明。 樣本例數(shù)，由于目前 1824 例可 以滿足大多數(shù)藥物的要求，因此仍維持該數(shù)據(jù)。但提出應(yīng)根據(jù)藥品本身的變異來考慮例數(shù)。 關(guān)于數(shù)據(jù)處理軟件，由于目前的藥代參數(shù)計(jì)算受處理軟件影響較小，統(tǒng)計(jì)30 方法也為國際公認(rèn)方法，另外鑒于國內(nèi)實(shí)際情況，暫不對(duì)處理軟件提出統(tǒng)一要求。 七、 有待解決問題的介紹及目前的基本認(rèn)識(shí)和思路 參比制劑的選擇 問題 是每次會(huì)議討論中焦點(diǎn)問題。 研究組專家以及網(wǎng)上反饋意見均希望能對(duì)參比制劑的選擇做出明確規(guī)定，呼吁盡快建立我國生物等效性研究的參比制劑目錄。由于種種原因， 目前國內(nèi) 尚 缺乏 一明確 參比制劑標(biāo)準(zhǔn)，故本指導(dǎo)原則中暫沒有做硬性 要求，僅 提出原則上 要求盡量選擇原創(chuàng)藥。如 不選擇原創(chuàng)藥，應(yīng)盡量提供參比制劑的質(zhì)量證明。 該問題已經(jīng)引起有關(guān)部門重視，并正在著手實(shí)施建立我國的參比制劑數(shù)據(jù)庫，待條件成熟后再對(duì)此要求進(jìn)行修訂。 八、其他需要說明的問題 需要強(qiáng)調(diào)說明的是，人體生物利用度和生物等效性研究僅僅是一個(gè)評(píng)價(jià)藥品質(zhì)量的手段和指標(biāo)。真正 促進(jìn)我國藥品質(zhì)量提高，更應(yīng)重視前期的處方篩選、質(zhì)量研究等工作， 不 可 能依靠 BA 和 BE 試驗(yàn)來改變藥品質(zhì)量。