【正文】 ；工藝對產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)種類和含量影響的分析驗證；中間產(chǎn)物保存時間的驗證；過濾膜等介質(zhì)使用壽命的研究等。鼓勵采用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù)，并基于工藝數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的統(tǒng)計趨勢分析，證明生產(chǎn)工藝處于持續(xù)、動態(tài)的驗證過程，并且產(chǎn)品質(zhì)量屬性在整個工藝中處于受控范圍內(nèi)。提供變更前后工藝可比性研究資料。工藝可比性研究主要為場地變更前后驗證批次設(shè)備、生產(chǎn)工藝規(guī)模、工藝步驟和方法、工藝操作參數(shù)和限度、工藝性能參數(shù)等的比較。技術(shù)要求可參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。（三）特性鑒定提供變更前后產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證和理化特性可比性研究資料，通常包括結(jié)構(gòu)特征、理化特性、純度、生物學(xué)活性等。疫苗等特殊制品變更研究一般還需要進(jìn)行動物安全性和有效性的可比性研究?？筛鶕?jù)不同產(chǎn)品的特點(diǎn)，選擇安全性、有效性評價指標(biāo)。安全性方面可考慮進(jìn)行局部刺激性試驗和過敏試驗，有效性方面可考慮進(jìn)行可反映藥理效應(yīng)的細(xì)胞或動物試驗。提供變更前后產(chǎn)品雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)的可比性研究資料。一般包括產(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)和工藝相關(guān)雜質(zhì)。原則上，變更后產(chǎn)品的雜質(zhì)譜和雜質(zhì)限度不能超出變更前產(chǎn)品；如發(fā)現(xiàn)新的雜質(zhì)或超出限度要求，應(yīng)進(jìn)行研究查找原因，并進(jìn)行相關(guān)的糾偏操作。（四）質(zhì)量控制原則上，場地變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與場地變更前一致。如果存在檢測方法的修訂，并且修訂后的方法與原方法存在檢測靈敏度的差異并導(dǎo)致質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的差異，采用修訂后方法建立的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于變更前原產(chǎn)品的實際質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量不降低。如場地變更伴隨設(shè)備更新及規(guī)模調(diào)整，場地變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不能低于場地變更前的質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并鼓勵企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。原則上，兩個生產(chǎn)場地的產(chǎn)品質(zhì)量分析方法應(yīng)保持一致，并應(yīng)進(jìn)行場地變更后的方法學(xué)適用性驗證。如果場地變更存在檢測方法的修訂（如檢測試劑盒生產(chǎn)廠的變更），應(yīng)說明選用修訂后方法的合理性，進(jìn)行全面的修訂后檢測方法的方法學(xué)驗證，并進(jìn)行與原檢測方法的相關(guān)性研究，證實修訂后檢測方法與原檢測方法的等效性。如修訂前后檢測結(jié)果存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)分析。提供場地變更后檢測體系轉(zhuǎn)移和適用性確認(rèn)資料。提供場地變更后至少連續(xù)三批的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)樣品的批量信息、批分析結(jié)果，包括細(xì)胞庫、種子批、中間品、過程控制分析、終產(chǎn)品總結(jié)信息。藥品標(biāo)準(zhǔn)如有變更，應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)變更的依據(jù)。（五）對照品說明場地變更后對照品是否有變更，如有，應(yīng)提供新對照品的來源、制備、檢定結(jié)果、標(biāo)定過程、穩(wěn)定性研究等研究資料及與變更前對照品的可比性研究資料。（六）包裝系統(tǒng)列表說明場地變更前后原液/原料藥的包裝系統(tǒng)的來源、規(guī)格、材質(zhì)和結(jié)構(gòu)組成。如有變更，應(yīng)提供依據(jù)和相容性研究資料。（七）穩(wěn)定性（1）變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究根據(jù)穩(wěn)定性方案開展穩(wěn)定性研究，包括加速和長期穩(wěn)定性研究。（2）穩(wěn)定性可比性研究穩(wěn)定性研究可比主要是指加速和/或強(qiáng)制降解穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品的降解模式、降解途徑和降解速率可比。建議采用變更后生產(chǎn)場地生產(chǎn)的至少3批產(chǎn)品與變更前場地生產(chǎn)產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行可比性分析。提供更新的穩(wěn)定性方案，承諾進(jìn)行實時批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究，以確證原液/原料藥的有效期/放置時間。承諾報告長期穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的不合格情況。提供穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)說明樣品批號、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批量、內(nèi)包裝材料等信息。二、成品（一）劑型及產(chǎn)品組成列表說明場地變更前后成品劑型和處方組成是否有變化。原則上不應(yīng)有變化。（二）生產(chǎn)生產(chǎn)場地變更情況的具體描述，包括生產(chǎn)廠的名稱（全稱）、地址（具體到廠房/車間、生產(chǎn)線）、電話、傳真和生產(chǎn)范圍等。變更生產(chǎn)場所變更前變更后生產(chǎn)商的名稱詳細(xì)地址生產(chǎn)范圍所生產(chǎn)藥品的類型GMP檢查狀態(tài)情況所進(jìn)行的操作類型具體變更情況電話、傳真以表格的方式列出既定生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品的批處方組成，列明各成份執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。如有過量加入的情況需給予說明。工藝流程圖：按制備工藝步驟提供完整、直觀、簡潔的工藝流程圖，應(yīng)涵蓋所有的工藝步驟、各物料的加入順序，并標(biāo)明關(guān)鍵步驟以及進(jìn)行中間體檢測的環(huán)節(jié)。工藝描述：以正常生產(chǎn)批為代表，按工藝流程描述工藝操作（包括包裝步驟），明確生產(chǎn)規(guī)模、關(guān)鍵生產(chǎn)步驟、關(guān)鍵工藝參數(shù)以及中間體的質(zhì)控指標(biāo)。重點(diǎn)對輔料和活性成份的配比、混合順序、過濾器完整性、無菌過濾前的生物負(fù)載、灌裝體積、生產(chǎn)環(huán)境等進(jìn)行控制。如需凍干，還要提供相應(yīng)的工藝控制參數(shù)。列出所有關(guān)鍵步驟及其工藝參數(shù)控制范圍。提供研究結(jié)果支持關(guān)鍵步驟確定的合理性以及工藝參數(shù)控制范圍的合理性。開展變更相關(guān)試生產(chǎn)研究并進(jìn)行至少連續(xù)三批的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)工藝驗證。應(yīng)明確驗證批次規(guī)模（是否與設(shè)計生產(chǎn)能力相符）、生產(chǎn)工藝代表性的分析（如，是否可覆蓋常規(guī)生產(chǎn)規(guī)模范圍；是否可代表最差工藝條件）。驗證應(yīng)包括：對連續(xù)生產(chǎn)批次符合其預(yù)定過程控制標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的分析；灌裝、凍干工藝驗證；無菌工藝驗證等。鼓勵采用先進(jìn)的生產(chǎn)技術(shù)和分析技術(shù)，并基于工藝數(shù)據(jù)和產(chǎn)品質(zhì)量屬性的統(tǒng)計趨勢分析，證明生產(chǎn)工藝處于持續(xù)、動態(tài)的驗證過程，并且產(chǎn)品質(zhì)量屬性在整個工藝中處于受控范圍內(nèi)。提供變更前后工藝可比性研究資料。工藝可比性研究主要為場地變更前后驗證批次設(shè)備、生產(chǎn)工藝規(guī)模、工藝步驟和方法、工藝過程控制參數(shù)和限度、工藝性能等的比較。技術(shù)要求可參考相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則。（三）輔料控制以表格的形式匯總比對兩個場地所使用的原材料和輔料的等級、涉及的工藝步驟、生產(chǎn)企業(yè)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等。場地變更后應(yīng)使用與變更前相同的輔料，即輔料生產(chǎn)廠家、級別、檢測方法、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與原場地相同。在特殊情況下，如有生產(chǎn)廠家的變更，輔料的級別、標(biāo)準(zhǔn)不應(yīng)降低，并應(yīng)采用變更后的輔料進(jìn)行驗證。（四）質(zhì)量控制原則上，場地變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)與場地變更前一致。如果存在檢測方法的修訂，并且修訂后的方法與原方法存在檢測靈敏度的差異并導(dǎo)致藥品標(biāo)準(zhǔn)的差異，采用修訂后方法建立的藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)不低于變更前原產(chǎn)品的實際藥品標(biāo)準(zhǔn)，以保證產(chǎn)品質(zhì)量不降低。如場地變更伴隨設(shè)備更新及規(guī)模調(diào)整，場地變更后的產(chǎn)品質(zhì)量和藥品標(biāo)準(zhǔn)不能低于場地變更前的質(zhì)量和藥品標(biāo)準(zhǔn)，并鼓勵企業(yè)提高產(chǎn)品質(zhì)量和藥品標(biāo)準(zhǔn)。原則上，兩個生產(chǎn)場地的產(chǎn)品質(zhì)量分析方法應(yīng)保持一致，并應(yīng)進(jìn)行場地變更后的方法學(xué)適應(yīng)性驗證。如果場地變更存在檢測方法的修訂（如檢測試劑盒生產(chǎn)廠的變更），應(yīng)說明選用修訂后方法的合理性，進(jìn)行全面的修訂后檢測方法的方法學(xué)驗證，并進(jìn)行與原檢測方法的相關(guān)性研究，證實修訂后檢測方法與原檢測方法的等效性。如修訂前后檢測結(jié)果存在較大差異，應(yīng)進(jìn)行相關(guān)分析。提供場地變更后檢測體系轉(zhuǎn)移和適用性確認(rèn)。提供場地變更后至少連續(xù)三批的商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)樣品的批分析結(jié)果、批量信息。包括過程控制分析總結(jié)信息。若之前未在原液/原料藥的“雜質(zhì)和有關(guān)物質(zhì)”中提供，應(yīng)提供關(guān)于雜質(zhì)研究的信息。如藥品標(biāo)準(zhǔn)有變更，應(yīng)提供標(biāo)準(zhǔn)變更的依據(jù)。（五）對照品說明場地變更后對照品是否有變更，如有，應(yīng)提供新對照品的來源、制備、檢定結(jié)果、標(biāo)定過程、穩(wěn)定性研究等研究資料及與變更前對照品的可比性研究資料。（六）包裝系統(tǒng)列表說明場地變更前后成品的包裝系統(tǒng)的來源、規(guī)格、材質(zhì)和結(jié)構(gòu)組成。如有變更，應(yīng)提供依據(jù)和相容性研究資料。（七）穩(wěn)定性（1）變更后產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究根據(jù)穩(wěn)定性方案開展穩(wěn)定性研究，包括加速和長期穩(wěn)定性研究。（2）穩(wěn)定性可比性研究穩(wěn)定性研究可比主要是指加速和/或強(qiáng)制降解穩(wěn)定性研究中產(chǎn)品的降解模式、降解途徑和降解速率可比。建議采用變更后生產(chǎn)場地生產(chǎn)的至少3批產(chǎn)品與變更前場地生產(chǎn)產(chǎn)品的歷史數(shù)據(jù)進(jìn)行可比性分析。提供更新的穩(wěn)定性方案，承諾進(jìn)行實時批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究，以確證制劑的有效期/放置時間。承諾報告長期穩(wěn)定性研究中出現(xiàn)的不合格情況。提供穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，應(yīng)說明樣品批號、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、批量、內(nèi)包裝材料等信息。三、附錄列表提供場地變更前后主要和特殊設(shè)備的變化情況，包括生產(chǎn)廠、型號、關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)、操作原理、正常的批量范圍、用于的工藝步驟等。提供關(guān)于外源因子潛在污染的風(fēng)險評估信息。四、其他文件提供場地變更后工藝驗證報告。提供場地變更后連續(xù)三批商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)的批生產(chǎn)記錄復(fù)印件。如檢驗方法有變更，需提供方法學(xué)驗證報告。提供場地變更后商業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)三批樣品的批檢驗記錄和檢定報告復(fù)印件（含相應(yīng)的圖譜）。提供符合藥典基本格式、內(nèi)容的制造和檢定規(guī)程及制檢規(guī)程修訂說明。五、參考文獻(xiàn)52 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