【正文】 用于固態(tài)單一化合物的鑒別與晶型確定，晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷，多種化合物組成的多項（組分）體系中的組分（物相）分析（定性或定量），原料藥（晶型）的穩(wěn)定性研究等。手性獸藥的結(jié)構(gòu)（或通過生成其衍生物）確證應(yīng)在上述一般研究的基礎(chǔ)上，采用特殊手段對其絕對構(gòu)型進(jìn)行確證，特別是對于創(chuàng)新獸藥，絕對構(gòu)型的確定具有非常重要的意義。常用方法為單晶X衍射（XRSD）、核磁共振譜（NMR）、圓二色譜（CD）、旋光光譜（ORD）以及上述的NOESY 或NOE 差譜（主要適用于具有剛性結(jié)構(gòu)的獸藥）等。其中單晶X－衍射（XRSD）為直接方法，后三種為間接方法。 單晶X衍射（XRSD） 可獲得有關(guān)獸藥晶型的相關(guān)信息、獸藥的相對或絕對構(gòu)型以及與獸藥以結(jié)晶形式存在的水/溶劑及含量等一系列信息。手性獸藥絕對構(gòu)型的測試，建議采用單晶X 射線四園衍射儀，CuKα靶，衍射實(shí)驗(yàn)的θ角范圍不低于57176。 圓二色譜（CD ） 該項測試通過測定光學(xué)活性物質(zhì)（獸藥）在圓偏振光下的Cotton 效應(yīng)，根據(jù)Cotton 效應(yīng)的符號獲得獸藥結(jié)構(gòu)中發(fā)色團(tuán)周圍環(huán)境的立體化學(xué)信息，并與一個絕對構(gòu)型已知的與待測獸藥結(jié)構(gòu)相似化合物（獸藥）的Cotton 效應(yīng)相比較，即可能推導(dǎo)出待測物（獸藥）的絕對構(gòu)型。此外對于一般具有剛性結(jié)構(gòu)的環(huán)體系的羰基獸藥，通過比較其Cotton 效應(yīng)的符號并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)規(guī)律“八區(qū)律”，亦可能預(yù)言某些羰基獸藥的絕對構(gòu)型。 旋光光譜 通過比較相關(guān)獸藥的旋光性，可得到手性獸藥的相對構(gòu)型信息。如能得知獸藥旋光的可測范圍，則在一系列反應(yīng)后，獸藥絕對構(gòu)型可從用于制備該獸藥的底物構(gòu)型推導(dǎo)得到。應(yīng)注意的是，在采用該方法測定獸藥絕對構(gòu)型時，要在相同的溶劑中以相同的濃度和近乎相同的溫度測定旋光，以保證比較的可靠性。 NOESY 或NOE 差譜通過對具有剛性結(jié)構(gòu)（或優(yōu)勢構(gòu)象）獸藥官能團(tuán)上質(zhì)子的選擇性照射，致使與其相關(guān)質(zhì)子峰強(qiáng)度的增減和相互間偶合作用的消失，從而推測出鄰近官能團(tuán)的空間構(gòu)象，進(jìn)而可獲得獸藥構(gòu)型的信息。 其他方法 例如化學(xué)比較法、核磁共振法等。3. 獸藥晶型的研究在獸藥研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分獸藥因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體獸藥。創(chuàng)新獸藥研究中，應(yīng)對不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速率等）的晶型進(jìn)行研究；通過不同晶型對獸藥活性和毒性等影響的研究，可為其臨床應(yīng)用晶型的選擇提供依據(jù)。對于仿制已上市的獸藥，應(yīng)進(jìn)行自制獸藥的晶型與已上市獸藥晶型比較的研究，以保證自制品晶型的正確性。進(jìn)行連續(xù)多批樣品晶型一致性的研究，是判斷工藝是否穩(wěn)定的依據(jù)之一。獸藥晶型測定方法通常有粉末X衍射、紅外光譜、熱分析、熔點(diǎn)、光學(xué)顯微鏡法等。 粉末X衍射（XRPD ） 粉末X－射線衍射測試是判斷研制獸藥與其對照品晶型是否一致的首選方法。 紅外光譜（IR） 某些結(jié)構(gòu)相同但晶型不同的獸藥，它們的紅外光譜在某些區(qū)域可能存在一定的差異，因此比較獸藥的紅外光譜，可用于區(qū)分獸藥的晶型。但應(yīng)注意在研磨、壓片的過程中，藥物的晶型可能會改變。 熔點(diǎn)（mp） 結(jié)構(gòu)相同但不同晶型的獸藥其熔點(diǎn)可能存在一定的差異，熔點(diǎn)也可以用于晶型研究。 熱分析 用于獸藥的物理常數(shù)、熔點(diǎn)和沸點(diǎn)的確定，并作為鑒別和純度檢查的方法。晶型不同的獸藥其熱分析圖譜有一定的差異，常用熱分析方法有差示掃描量熱法（DSC）和差熱分析法（DTA）。 其他方法 光學(xué)顯微鏡法等。4. 獸藥結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的分析對于含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的獸藥，應(yīng)對獸藥中的水分/溶劑進(jìn)行分析。常用分析方法為熱重、差熱分析、干燥失重、水分測定、核磁共振以及單晶X衍射（XRSD）。 熱重 可獲得測試獸藥的吸附水／溶劑、結(jié)晶水/溶劑及初步的分解溫度等信息，結(jié)合差熱分析的信息，還可判斷測試獸藥在熔融時是否分解。 差熱分析 該項測試可推測出測試獸藥的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑以及熔點(diǎn)、有無多晶型存在和熱焓值等信息。 干燥失重 該方法可獲得測試獸藥中結(jié)晶水或溶劑、吸附水或溶劑的信息。 水分測定 可以獲得測試獸藥中總含水量的信息（吸附水或結(jié)晶水）。 單晶X衍射（XRSD） 單晶X衍射在提供獸藥元素組成、分子量及結(jié)構(gòu)信息的同時，還可提供獸藥中以結(jié)晶形式存在的水或溶劑的信息，包括結(jié)晶水或溶劑的種類、數(shù)量、存在方式等。 其他方法 如通過核磁共振測試，有可能獲得獸藥中含有的部分結(jié)晶溶劑的信息。以上分析方法均有各自的優(yōu)、缺點(diǎn)，在獸藥的結(jié)構(gòu)確證研究中應(yīng)根據(jù)獸藥的結(jié)構(gòu)特征，選擇適宜的方法，同時也可利用不同方法所得結(jié)果進(jìn)行相互補(bǔ)充、佐證，以確定存在于獸藥中水或溶劑的種類、數(shù)量和形式。5. 其它具有特殊元素獸藥的結(jié)構(gòu)確證 對于結(jié)構(gòu)中含有金屬離子以及P、F 等元素的獸藥，進(jìn)行相應(yīng)金屬原子吸收測定以及F、P 等元素的測定結(jié)果，對其結(jié)構(gòu)確證有重要意義。 原子發(fā)射光譜法、原子吸收分光光度法（ Atomic Emission Spectrophotometry、Atomic Absorption Spectrophotometry，AES 、AAS） 可用含有多種金屬離子的獸藥中無機(jī)微量元素的含量分析。AES常用于金屬元素的定性研究， AAS 可用于金屬元素的定量研究。 絡(luò)合金屬離子存在方式的檢測 可采用單晶X衍射等方法進(jìn)行檢測。（四）參考文獻(xiàn)和對照品對結(jié)構(gòu)確證的意義及要求在結(jié)構(gòu)確證研究中，參考文獻(xiàn)和結(jié)構(gòu)確證用對照品對結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證意義，但不是獸藥結(jié)構(gòu)確證研究的必要條件。1. 參考文獻(xiàn)對結(jié)構(gòu)確證的意義和要求參考文獻(xiàn)對獸藥的結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證作用，所用的參考文獻(xiàn)應(yīng)引自國內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)＠?，但?yīng)注意的是不同的測試條件所得到的測試結(jié)果亦可能有所差異。獸藥不同研發(fā)階段的參考文獻(xiàn)對獸藥結(jié)構(gòu)確證所起到的佐證作用可能不同。2. 對照品對結(jié)構(gòu)確證的意義和要求結(jié)構(gòu)確證用對照品的結(jié)構(gòu)信息對獸藥的結(jié)構(gòu)確證亦具有重要的佐證作用，不同來源的結(jié)構(gòu)確證用對照品對獸藥結(jié)構(gòu)確證的佐證程度不同。對于從制劑中提取、精制所得的結(jié)構(gòu)確證用對照品，如未能驗(yàn)證在提取過程中晶型是否變化，此結(jié)構(gòu)確證用對照品不能作為晶型測定和與晶型有關(guān)的其它圖譜（如IR、粉末X—射線衍射）以及理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、差熱分析、熱重分析）檢測的對照依據(jù)。結(jié)構(gòu)確證用對照品和測試樣品應(yīng)在同一儀器上采用相同的測試條件進(jìn)行測試，其純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證結(jié)構(gòu)確證用對照品對獸藥結(jié)構(gòu)確證的支持。（五）綜合解析以上每一種方法僅對獸藥的結(jié)構(gòu)研究提供相對分散的部分的信息，需要通過綜合解析對這些信息進(jìn)行綜合全面分析，才能得到目標(biāo)化合物完整的結(jié)構(gòu)情況，綜合解析不應(yīng)是各項試驗(yàn)結(jié)果的羅列。對于全新結(jié)構(gòu)的獸藥，由于沒有相關(guān)的文獻(xiàn)和對照品，單一的信息往往不能證明獸藥的結(jié)構(gòu)，需要對各種方法所得結(jié)果進(jìn)行綜合分析，才能準(zhǔn)確的解析獸藥結(jié)構(gòu)，包括絕對構(gòu)型以及晶型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況。對于已有文獻(xiàn)報道的獸藥，結(jié)構(gòu)確證工作可相對簡單，特別是文獻(xiàn)數(shù)據(jù)或?qū)φ掌返臄?shù)據(jù)對結(jié)構(gòu)確證具有一定的參考價值。對原料藥制備工藝的分析可為獸藥的結(jié)構(gòu)確證提供間接的依據(jù)。綜合解析應(yīng)遵循簡明扼要、有機(jī)、合理、深入為原則。簡明扼要即是以簡潔的語言給出不同方法對獸藥結(jié)構(gòu)確證的結(jié)果，應(yīng)避免過多的基本理論解說和繁雜的推導(dǎo)；有機(jī)是對不同方法所得的同一獸藥結(jié)構(gòu)不同方面信息的綜合歸納，以求獲得獸藥較完整的結(jié)構(gòu)信息；合理即是對數(shù)據(jù)進(jìn)行合理的歸屬、解析，不牽強(qiáng)附會；深入即是在現(xiàn)有解析結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)相互間的關(guān)系，獲得與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的更深層次的信息，以求得對獸藥結(jié)構(gòu)的完整認(rèn)識。（六）獸藥的分子式、分子量、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)1. 分子式和分子量 分子式 分子式可提供獸藥元素組成信息，為制訂適宜的元素分析方法提供依據(jù)，如獸藥分子中含有結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑，應(yīng)以適宜的形式注明。 分子量 分子量既可對前者進(jìn)行驗(yàn)證并作為元素分析的基礎(chǔ)，也有助于質(zhì)譜的解析，其精確程度應(yīng)根據(jù)所測試質(zhì)譜的類型。2. 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式是獸藥結(jié)構(gòu)的具體存在形式，是結(jié)構(gòu)確證研究的目的,提供正確的結(jié)構(gòu)式有助于深入理解獸藥的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和制訂測試方案。對于存在異構(gòu)體、含有結(jié)晶水或溶劑、手性中心、絡(luò)合離子、酸根、堿基的獸藥，應(yīng)在結(jié)構(gòu)式中注明其異構(gòu)的形式、手性中心的絕對構(gòu)型、絡(luò)合位置/方式、酸根/堿基、結(jié)晶水或溶劑的位置。3. 物理常數(shù)物理常數(shù)是反映獸藥物理性質(zhì)的重要的數(shù)據(jù)，對于獸藥物理常數(shù)的研究有助于了解獸藥的物理性質(zhì)，并為獸藥的質(zhì)量控制研究服務(wù)。獸藥的物理常數(shù)一般包括熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、沸程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系數(shù)等。對于已有文獻(xiàn)報道的獸藥，將其物理常數(shù)的測試結(jié)果與文獻(xiàn)報道值比較，對獸藥的結(jié)構(gòu)確證亦是一種有力的支持。四、名詞解釋結(jié)構(gòu)確證用對照品：是指申報獸藥為已批準(zhǔn)上市的獸藥時，從有合法生產(chǎn)資格的非申報單位得到的符合法定標(biāo)準(zhǔn)的樣品，包括來自藥檢所的樣品、試劑公司的化合物等。精制品：是按申報資料中所用生產(chǎn)工藝制得結(jié)構(gòu)單一制品或在此基礎(chǔ)上經(jīng)進(jìn)一步純化后所得樣品。富集異構(gòu)體：是指在一對對映體混合物或非對映體混合物中，某一對映體或非對映體過量的化合物。五、參考文獻(xiàn) Guidance for Industry Drug Product，Manufacturing，and Controls Information Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance. 手性合成——不對稱合成及其應(yīng)用科學(xué)出版社，國家食品藥品監(jiān)督管理局。獸用化學(xué)藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。制劑研發(fā)的目的就是要保證藥物的安全、有效、穩(wěn)定、使用方便。如果劑型選擇不當(dāng)，處方、工藝設(shè)計不合理，對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的療效及安全性。由于藥物的劑型及生產(chǎn)工藝眾多，且各種新劑型和新工藝也在不斷出現(xiàn)，制劑研究中具體情況差異很大。本技術(shù)指導(dǎo)原則主要闡述制劑研究的基本思路和方法，為制劑研究提供基本的技術(shù)指導(dǎo)。獸藥注冊申請人應(yīng)參照本技術(shù)指導(dǎo)原則闡述的制劑研究的基本思路開展相應(yīng)的研究工作。二、制劑研究的基本內(nèi)容制劑研究的總體目標(biāo)是通過一系列研究工作，保證制劑劑型選擇的依據(jù)充分，處方合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過程能得到有效控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。制劑研究的基本內(nèi)容一般包括以下幾個方面：（一）劑型的選擇獸藥注冊申請人通過對原料藥理化性質(zhì)及生物學(xué)性質(zhì)的考察，根據(jù)臨床治療和應(yīng)用的需要，選擇適宜的劑型。（二）處方研究根據(jù)獸藥的理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和藥物代謝等情況，結(jié)合所選劑型的特點(diǎn)，確定適當(dāng)?shù)闹笜?biāo)，選擇適宜的輔料，進(jìn)行處方篩選和優(yōu)化，初步確定處方。（三）制劑工藝研究根據(jù)劑型的特點(diǎn)，結(jié)合獸藥理化性質(zhì)和穩(wěn)定性等情況，考慮生產(chǎn)條件和設(shè)備，進(jìn)行工藝研究及優(yōu)化，初步確定實(shí)驗(yàn)室樣品的生產(chǎn)工藝，并建立相應(yīng)的過程控制指標(biāo)。為實(shí)現(xiàn)制劑工業(yè)化生產(chǎn)，保證生產(chǎn)中獸藥質(zhì)量穩(wěn)定，必須進(jìn)行工藝放大研究，必要時對處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備等進(jìn)行調(diào)整。（四）獸藥包裝材料（容器）的選擇主要側(cè)重于獸藥內(nèi)包裝材料（容器）的考察?？赏ㄟ^文獻(xiàn)調(diào)研，或通過制劑與包裝材料相容性研究等實(shí)驗(yàn)，初步選擇內(nèi)包裝材料（容器），并通過加速試驗(yàn)和長期留樣試驗(yàn)繼續(xù)進(jìn)行考察。（五）質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究已分別制訂相應(yīng)的技術(shù)指導(dǎo)原則，涉及此部分工作可參照有關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則進(jìn)行。制劑研究的各項工作既有其側(cè)重點(diǎn)和需要解決的關(guān)鍵問題，彼此之間又有著密切聯(lián)系。劑型選擇是以對獸藥的理化性質(zhì)、生物學(xué)特性及臨床應(yīng)用需求等綜合分析為基礎(chǔ)的，而這些方面也正是處方及工藝研究中需要關(guān)注的內(nèi)容。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學(xué)基礎(chǔ)，同時，處方及工藝研究中獲取的信息為獸藥質(zhì)量控制（中控指標(biāo)和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）中項目的設(shè)定和建立提供了參考依據(jù)。因此，研究中需要注意加強(qiáng)各項工作間的溝通和協(xié)調(diào)，對研究結(jié)果需注意進(jìn)行全面、綜合的分析。制劑研究是一個循序漸進(jìn)、不斷完善的過程，制劑研發(fā)中需注意制劑研究與相關(guān)研究工作的緊密結(jié)合。在研發(fā)初期，根據(jù)獸藥理化性質(zhì)、穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果和體內(nèi)藥物代謝情況等數(shù)據(jù)，初步確定制劑處方及制備工藝。隨著研究的開展，在完成有關(guān)臨床研究（如藥代動力學(xué)試驗(yàn)、生物利用度比較研究）以及后期工藝放大研究后，處方、工藝等可能進(jìn)行必要的調(diào)整。這些調(diào)整可能會影響到獸藥的體內(nèi)外行為，除重新進(jìn)行體外研究工作（如溶出度檢查）外，必要時還需要進(jìn)行有關(guān)臨床研究。三、劑型的選擇劑型選擇應(yīng)首先對有關(guān)劑型的特點(diǎn)和國內(nèi)外有關(guān)的研究、生產(chǎn)狀況進(jìn)行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。劑型的選擇和設(shè)計著重考慮以下三個方面：（一）獸藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性獸藥的理化性質(zhì)和生物學(xué)活性是劑型選擇的重要依據(jù)。例如對于在胃液中不穩(wěn)定的藥物，一般不宜開發(fā)為胃溶制劑。一些藥物穩(wěn)定性差宜在固態(tài)下貯藏，在溶液狀態(tài)下易降解或產(chǎn)生聚合物，臨床使用會引發(fā)安全性方面的問題，因此不適宜開發(fā)注射液、輸液等溶液劑型。對存在明顯肝臟首過效應(yīng)的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。（二）臨床治療的需要劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。例如用于休克、中毒、麻醉蘇醒等的解救藥和保定藥，通常宜選擇注射劑型。（三）臨床使用的便利性臨床使用的便利性也是劑型選擇的重要因素。開發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高使用者的便利性。用于畜禽促生長的獸藥，宜選擇預(yù)混劑劑型。（四）不同靶動物的需要劑型的選擇要考慮不同靶動物的需要。用于大家畜的外用殺蟲劑宜選擇澆潑劑或藥浴用溶液劑等劑型，用于寵物的外用殺蟲劑宜選擇滴劑、噴劑等劑型。（五）食用動物產(chǎn)品的安全性劑型的選擇要考慮食用動物產(chǎn)品的安全性。充分考慮動物產(chǎn)品的種類和養(yǎng)殖動物的飼養(yǎng)周期，根據(jù)藥物在動物體內(nèi)的吸收、分布和消除規(guī)律等，選擇合適的劑型，盡可能縮短休藥期，降低獸藥或代謝物在食用動物產(chǎn)品中的殘留。另外，劑型選擇還要充分考慮制劑工業(yè)化生產(chǎn)的可行性及生產(chǎn)成本。一些抗菌藥物在劑型選擇時應(yīng)考慮到盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生，延長藥物臨床應(yīng)用周期。四、處方研究處方研究包括對原料藥和輔料的考察、處方設(shè)計