【導讀】求，特制定本指導原則。配制、自用的固定處方制劑。省食品藥品監(jiān)督管理部門負責本轄區(qū)制劑的審批和監(jiān)督管理工作。機構制劑許可證》的醫(yī)療機構。制劑許可證》無相應制劑劑型的?類別的醫(yī)療機構可以申請醫(yī)療機構中藥。接受委托配制的單位應當是取得。證書的藥品生產(chǎn)企業(yè)。許可證》或者《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》認證證書所載明的范圍一致。（二）含有未經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局批準的活性成份；（三）生物制品；藥品監(jiān)督管理局批準的含醫(yī)療用毒性中藥材的外用制劑可繼續(xù)使用）；（七）注冊申報資料、研究及試制的原始記錄存在真實性問題；1．制劑名稱及命名依據(jù)；2．立題目的以及該品種的市場供應情況；8．制劑的質量標準草案及起草說明；12．直接接觸制劑的包裝材料和容器的選擇依據(jù)及質量標準；14．急性毒性試驗資料及文獻資料；制劑注冊申報分為申報臨床研究和申報配制兩個階段。連續(xù)3批樣品的自檢報告書。報資料必須有封面及內容，并單獨裝訂。

　　

【正文】 為參照的臨床療程 。 ⑤給藥劑量 一般情況下，至少應設 3個劑量組和溶媒或賦形劑對照組，必要時還需設立空白對照組和 /或陽性對照組。低劑量組原則上應高于動物藥效 學試驗的等效劑量或預期的臨床治療劑量的等效劑量。高劑量組原則上應使動物產(chǎn)生明顯的毒性反應，甚至可引起少量動物死亡（對于毒性較小的中藥，可盡量采用最大給藥量）。在高、低劑量之間至少應再設一個中劑量組。 若受試物在飲食或飲水中給予時，應能充分保證受試物的均一性、穩(wěn)定性和定量攝入，提供相關的檢測報告，并應根據(jù)動物生長和體重的變化情況而調整在飲食或水中的劑量。局部給藥時，應盡可能保證給藥劑量的準確性及與局部充分接觸的時間。 ⑥觀察指標 一般狀況觀察： 在試驗期間，應觀察動物外觀體征、行為活動、腺體分泌、呼吸、糞便、 攝食量、體重、給藥局部反應。 血液學指標： 血液學指標應觀察紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、平均紅細胞容積、平均紅細胞血紅蛋白、平均紅細胞血紅蛋白濃度、白細胞計數(shù)及其分類、血小板計數(shù)、凝血時間等。 血液生化學指標： 血液生化學指標應觀察天門冬氨酸轉氨酶、丙氨酸轉氨酶、堿性磷酸酶、尿素氮、肌酐、總蛋白、白蛋白、血糖、總膽紅素、總膽固醇等。 組織病理學檢查： 當所用動物為非嚙齒類動物時，應對所有劑量組、所有動物的器官和組織進行組織病理學檢查。當所用動物為嚙齒類動物時，應對高劑量組和對照組的器官和組織進行組織病理學檢查，如 果高劑量組出現(xiàn)組織病理學變化時，更低劑量組也應進行組織病理學檢查以確定劑量 反應關系。若在尸檢時發(fā)現(xiàn)器官和組織有肉眼可見的病理變化時，應對此臟器或組織進行詳細的組織病理學檢查。應注意對臟器和組織的標本取材保存。高劑量組發(fā)現(xiàn)有異常病變時，應對保存的更低劑量組的相應臟器、組織標本進行檢查。如發(fā)現(xiàn)有異常變化，應附有相應的組織病理學照片。組織病理學檢查報告應經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。 病理指標應盡量檢測多臟器，但如有合理的理由說明所申報的中藥制劑有一定的安全性，所檢查的臟器和組織可減少為：心、肝、脾、肺、腎 、腦、胃、小腸、大腸、垂體、脊髓、骨髓、淋巴結、膀胱、睪丸、附睪、子宮、卵巢、胸腺、腎上腺及給藥局部組織等。 除必需的檢測指標外，長期毒性試驗應根據(jù)受試物的特點，有針對性地增加相應的檢測指標。 ⑦觀察指標的時間和次數(shù) 應根據(jù)試驗期限的長短和受試物的特點而確定試驗期間觀察指標的時間和次數(shù)，原則上應盡早、及時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的毒性反應。 試驗前，嚙齒類動物至少應進行適應性觀察 5天，應對試驗動物進行外觀體征、行為活動、攝食量和體重檢查。此外，試驗動物相關指標的歷史數(shù)據(jù)在長期毒性試驗中也具有重要的參考意義。 試驗期 間，一般狀況和征狀的觀察，應每天觀察一次，飼料消耗和體重應每周記錄一次。大鼠體重應雌雄分開進行計算。試驗結束時應進行一次全面的檢測。當給藥期限較長時，應根據(jù)受試物的特點選擇合適的時間進行中期階段性的檢測。 長期毒性試驗應在給藥結束時留存部分動物進行恢復期觀察，以了解毒性反應的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應。在試驗期間，對瀕死或死亡動物應及時檢查并分析原因。 ⑧結果及分析 試驗報告應全面客觀反映整個試驗過程收集的原始資料和信息，應詳細描述毒性的主要表現(xiàn)、大體解剖檢查和 /或病理組織學檢查結果等，并說明數(shù)據(jù) 處理的統(tǒng)計學方法，如用計算機處理數(shù)據(jù)，應說明所用軟件。結果應以清楚、準確的方式來表示。 分析長期毒性試驗結果的目的是判斷動物是否發(fā)生毒性反應，描述毒性反應的性質和程度（包括毒性起始時間、程度、 持續(xù)時間以及可逆性等 ）和靶器官，確定安全范圍，并探討可能的毒性作用機制。 應重視對動物中毒或死亡原因的分析，注意觀察毒性反應出現(xiàn)的時間和恢復的時間及動物的死亡時間。應對所獲取的數(shù)據(jù)進行全面和科學的分析， 對在正常范圍以外的各實測值應在試驗結果中詳細列出 ，對異常數(shù)據(jù)予以合理的分析。 根據(jù)長期毒性試驗結果，分析討論需在臨床、 質量可控性研究中注意的問題。 如果大鼠試驗結果顯示藥物具有明顯毒性作用 ，應提供受試物對犬的長期毒性試驗結果。 其他安全性試驗可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的相關技術指導原則及有關技術要求。 五、中藥制劑臨床研究技術指導原則 根據(jù)《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》（試行）、《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的有關要求，參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的中藥、天然藥物研究技術指導原則，結合中藥制劑的特點，制訂本技術指導原則。其目的是指導醫(yī)療機構制訂臨床研究計劃和方案，規(guī)范臨床研究行為，真實客觀地獲得中藥制劑 安全性、有效性的數(shù)據(jù)及結論；明確免報臨床研究資料的條件及范圍；為中藥制劑臨床評價提供明確統(tǒng)一的研究技術要求。 （一）一般要求 臨床研究用的中藥制劑，應當按照《醫(yī)療機構制劑配制質量管理規(guī)范》或《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》的要求配制，配制的制劑應當符合廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審定的質量標準，并經(jīng)檢驗合格。 中藥制劑的臨床研究，應當在獲得《醫(yī)療機構制劑臨床研究批件》后，取得受試者知情同意書以及倫理委員會的同意，按照《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的要求實施。 中藥制劑的臨床研究一般應在提出申請的本醫(yī)療機構進行。 臨床試驗 應當在批準后 1 年內實施，逾期未實施的，原批準文件自行廢止；仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。 自臨床研究批準之日起 2 年內應完成臨床研究及總結報告，如臨床試驗已開展但因特殊情況無法如期完成，應重新申報。 （二）免報臨床研究資料的條件及范圍 。 ，利用傳統(tǒng)工藝配制（即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發(fā)生變化的），且該處方在醫(yī)療機構具有 5 年以上（含 5 年）使用歷史的傳統(tǒng)中藥制劑。 處方在本醫(yī)療機構具有 5 年（含 5 年）以上使用歷史應符合以下條件： 1）能夠提供在本醫(yī)療機構連續(xù)使用 5 年以上的文字性證明資料，如連續(xù) 5 年的臨床處方、市級以上科研課題批準證明及有關記錄、在公開報刊上發(fā)表的相關文章。 2）提供 100 例以上（含 100 例）相對完整的臨床病歷及臨床應用情況總結報告。 病歷可以為門診病歷或住院病歷，病歷應包含有疾病的治療過程，可用于評價藥物療效。 處方含有法定標準中標示有毒性或現(xiàn)代毒理學證明有毒性藥物的或現(xiàn)代毒理學證明有致癌、致畸、肝、腎毒性等毒性作用的藥材，另需提供 60 例或以上病人用藥前后安全性指標檢查資料。（按《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》要求， 60 例臨床）。 傳統(tǒng)工藝配制是指制劑配制工藝與傳統(tǒng)工藝基本一致，包括中藥飲片經(jīng)粉碎或僅經(jīng)水提取制成的固體、半固體和液體傳統(tǒng)劑型、現(xiàn)代劑型，也包括按傳統(tǒng)方法制成的酒劑、酊劑。制劑給藥途徑與原處方在臨床應用的給藥途徑一致。（按《關于加強醫(yī)療機構中藥制劑管理意見》）。 傳統(tǒng)中藥制劑是指以中醫(yī)藥理論為指導根據(jù)藥物的性味、歸經(jīng)，按?君臣佐使?的原則，選擇適當藥物組方，采用傳統(tǒng)工藝配制而成的制劑，其功能主治應使用中醫(yī)術語、中醫(yī)病名，主治病癥應體現(xiàn)中醫(yī)的辨證論治原則。（按《關于加強醫(yī)療機構中藥制劑管理意見》、《醫(yī)療機構制劑 注冊管理辦法》）。 （即制劑配制過程沒有使原組方中治療疾病的物質基礎發(fā)生變化的）的古代經(jīng)典名方制劑，經(jīng)典名方應經(jīng)過專家認定。 （三）臨床研究方案的制訂和備案 根據(jù)《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》的有關規(guī)定，結合中藥制劑擬定的功能主治，制訂合理、可行的臨床研究方案，經(jīng)倫理委員會審核批準后，報廣東省食品藥品監(jiān)督管理局備案并取得備案號后方可實施。 備案的臨床研究方案將作為審評的依據(jù)，研究者應嚴格按備案的臨床研究方案開展臨床研究，若研究過程中對研究方案進行修改，需再次取得倫理委員會的審核批準，重新備 案后，方可按照新方案開始實施。 （四）臨床研究方案設計規(guī)范 （ 1）確立試驗目的原則 ①中藥臨床試驗目的應明確、具體，具有可行性，要突出中醫(yī)藥特點。 ②一個臨床試驗設計一般確定一個主要試驗目的，根據(jù)試驗需要有時可設計次要試驗目的。 （ 2）確定試驗目的的依據(jù) ①參照中藥制劑處方組成、功能特點，以及既往臨床應用工作基礎。 ②參照臨床前的藥效學、毒理學試驗結果。臨床前的藥效學實驗已證實的藥理作用，是確定試驗目的的重要依據(jù)之一。一般臨床試驗目的應與藥效學實驗結果相適應，而臨床前的毒理學試驗的支持是確定試 驗目的的必要前提。 （ 1）臨床試驗設計的原則 臨床試驗必須遵循對照、隨機和可重復的原則。 （ 2）臨床試驗設計的基本方法 ①隨機化 臨床試驗的隨機化主要包括分組隨機和試驗順序隨機，常采用分層、分段隨機化方法。 ②盲法 臨床試驗根據(jù)設盲的程度分為雙盲、單盲，不設盲的試驗稱為開放試驗或非盲法試驗，盲法的實施應符合有關法規(guī)的要求。 ③對照 對照方法包括陽性藥物對照、空白對照、安慰劑對照。由于制劑臨床試驗的主要目的是確定對目標適應癥的有效性和安全性，且樣本量較小，因此，應在符合醫(yī)學倫理學原則的前提下 鼓勵采取安慰劑對照。陽性對照藥一般采用已上市的、功能相同或類似且療效公認的中成藥。 ④樣本量 每個適應癥的受試例數(shù)不得低于 60例，且試驗樣本量要符合統(tǒng)計學要求。 （ 3）受試病例選擇 ①診斷標準 疾病診斷標準：疾病西醫(yī)診斷標準應采用國際、國內普遍接受的診斷標準，或權威性機構頒布、權威性教科書診斷標準。對疾病有不同分型的要列出分型（或分期、分度、分級）標準。診斷標準原則上要公認、先進、可行，并注明西醫(yī)診斷標準的名稱、來源等。必要時對標準采用的具體情況加以說明。 證候診斷標準：中醫(yī)證候診斷標準應參照現(xiàn)行的全國統(tǒng)一 標準制定。中醫(yī)證候診斷標準原則上應公認、權威、可行，注意說明診斷標準的名稱、來源等。 中醫(yī)證候診斷標準的內容一般應包括主癥和次癥，主癥和次癥宜分別列出。要注意到中醫(yī)舌、脈特征，并特別注意證候的特異性指標或特征性指標。 癥狀體征量化標準：為使觀察指標客觀化，癥狀體征需分級量化。癥狀體征的分級量化應根據(jù)病癥情況決定，分級量化要合理。 ②病例納入標準 入選標準必須與臨床試驗的目的相符合，包括疾病的診斷標準、證候診斷標準，入選前患者相關的病史、病程和治療情況要求；其他相關的標準，如年齡、性別等。應特別注意的是，為了 保障受試者的合法權益，患者簽署知情同意書應作為入選的標準之一。 ③病例排除標準 制訂排除標準，應根據(jù)試驗目的，考慮年齡、合并癥、婦女特殊生理期、病因、病型、病期、病情程度、病程、既往病史、過敏史、生活史、用藥史、家族史、鑒別診斷等方面的因素要求。 （ 4）研究用藥物 包括試驗藥物的名稱、規(guī)格、配制單位、批號及標簽格式、包裝規(guī)格等；對照藥物的名稱、規(guī)格、生產(chǎn)單位、批號及藥品批準文號等，并闡明對照藥物選擇的理由及依據(jù)。試驗用制劑的登記與使用記錄、遞送、分發(fā)方式及儲藏條件。 （ 5）治療方案 包括基礎治療、分組治 療、療程、合并用藥等。 （ 6）觀測指標 ①人口學資料 包括年齡、性別、種族、身高、體重、健康史、用藥史、患病史等。 ②一般體格檢查 如呼吸、心率、血壓、一般體格檢查等。 ③安全性指標 試驗過程中出現(xiàn)的不良事件。 與安全性判別相關的實驗室數(shù)據(jù)和理化檢查，如三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。注意加強對毒性靶器官不良反應的觀察。 與預期不良反應相關的檢測指標。 ④療效指標 主要療效指標。 次要療效指標。 （ 7）療效評定標準 應根據(jù)試驗目的選擇最新、公認的療效評定標準，包括疾病療效評定標準、證候療效評定標準及標準來 源等。 （ 8）不良事件的觀察與記錄 包括預期不良事件、不良事件觀察與記錄方法、不良事件與試驗藥物因果關系判斷方式、嚴重不良事件的報告途徑等。 （ 9）統(tǒng)計分析 包括統(tǒng)計分析方法及統(tǒng)計指標。 （ 10）預期進度 包括臨床試驗需要的總時間、病例收集時間、統(tǒng)計及總結時間等。 （ 11）臨床試驗的質量控制與質量保證 包括試驗相關的倫理學，試驗監(jiān)查措施，試驗結束后的隨訪和醫(yī)療措施，各方承擔的職責及其他有關規(guī)定等。 六、化學制劑申報資料的撰寫要求 本撰寫要求是根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局《醫(yī)療機構制劑注冊管理辦法》（試行）的有關要求，結合我省化學制劑研發(fā)的實際情況而制訂。其目的是指導注冊申請人系統(tǒng)整理總結試驗數(shù)據(jù)及資料，按規(guī)定格式撰寫申報資料，使其邏輯清楚，結構合理，重點突出，以便對申報品種進行綜合分析與評價，得出科學、客觀的結論。 （一）申報資料的撰寫原則 1．真實、客觀、可信原則：化學制劑申報資料的撰寫必須貫徹真實、客觀、可信原則，力求系統(tǒng)反映化學制劑研究開發(fā)的實施過程，真實客觀整理各項試驗數(shù)據(jù)及技術參數(shù)，以及采用的文獻資料。 2．科學與合理的原則 ：化學制劑申報資料的撰寫應體現(xiàn)?科學與合理?的原則，重點突出反映化學制劑安全性、有效性、質量可控性的相關內容及數(shù)據(jù)。 3．規(guī)范、完整原則：化學制劑申報資料的撰寫整理應當規(guī)范、完整。文字使用中文簡化字，術語、符號等應使用醫(yī)學或有關標準的規(guī)范化用語。 4．具體問題具體分析原則：化學制劑的研發(fā)與評價是一個復雜、科學的系統(tǒng)工程，應具體問題具體分析，以科學試驗為依據(jù)，為各種研究結論提供有效的支持。 （二）申報資料的格式要求 統(tǒng)一用 A4 幅面紙張打印或復印