【正文】 疫苗復(fù)溶后應(yīng)迅速接種；凍干疫苗應(yīng)標(biāo)明疫苗復(fù)溶所采用的稀釋劑名稱及體積。穩(wěn)定性試驗應(yīng)考慮的因素包括：結(jié)合疫苗逐漸解聚的特性，導(dǎo)致多糖分子量變小、與蛋白載體結(jié)合的多糖含量減少、結(jié)合物分子變小以及游離多糖含量增加。加速穩(wěn)定性試驗的結(jié)果不能替代實時穩(wěn)定性試驗。如果生產(chǎn)工藝的改變可能影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性，應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗對新方法進(jìn)行驗證。　　二、結(jié)合疫苗的臨床研究　　為評價結(jié)合疫苗的安全性和免疫原性，應(yīng)按國家規(guī)定的要求進(jìn)行結(jié)合疫苗的臨床研究。由于結(jié)合疫苗（尤其是多價結(jié)合疫苗）生產(chǎn)工藝相對復(fù)雜，影響因素較多，出現(xiàn)批間差異的可能性相對較大。因此，多價結(jié)合疫苗宜采用多批疫苗進(jìn)行臨床研究。如果生產(chǎn)工藝發(fā)生重大改變，或是將多價疫苗作為一種新聯(lián)合疫苗的組分時，應(yīng)考慮重新進(jìn)行臨床研究。 　　如果結(jié)合疫苗的生產(chǎn)工藝或劑量、劑型發(fā)生了變化，應(yīng)及時向國家食品藥品監(jiān)督管理局報告，由國家食品藥品監(jiān)督管理局根據(jù)具體情況組織專家進(jìn)行再評估，評估的內(nèi)容包括：發(fā)生的變化是否會影響結(jié)合疫苗的質(zhì)量、批間一致性、結(jié)構(gòu)完整性和免疫原性。應(yīng)考慮到多個細(xì)微改變可能產(chǎn)生的累積效應(yīng)?！　”匾獣r，結(jié)合疫苗的臨床研究中可設(shè)置多糖疫苗對照組。如果偶聯(lián)疫苗的適應(yīng)證包括載體蛋白來源細(xì)菌所導(dǎo)致的疾病，可設(shè)置載體菌疫苗對照組?！　?yīng)采用適宜的血清學(xué)標(biāo)準(zhǔn)評估結(jié)合疫苗的免疫保護(hù)效果，應(yīng)對測定IgG抗體所采用的方法進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，從而驗證其功能抗體與IgG抗體的相關(guān)性，此外，還可通過臨床研究，證明結(jié)合疫苗能誘導(dǎo)多糖疫苗無法誘導(dǎo)的免疫記憶反應(yīng)?！☆A(yù)防用疫苗臨床試驗不良反應(yīng)　　　　　　　　　　　　　　　 分級標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)原則 　　　　　　　　　　　　　　　　　　前　　言　　疫苗系一類特殊的藥品，通常用于健康人群的預(yù)防疾病。大多數(shù)預(yù)防性疫苗的各階段臨床試驗均選擇健康的受試者，并且多數(shù)疫苗用于健康兒童，因此，在預(yù)防性疫苗臨床研究過程中，對安全性方面的考慮尤為重要，其要求應(yīng)高于一般治療性藥物?！　?biāo)準(zhǔn)化的不良反應(yīng)評價分級標(biāo)準(zhǔn)，已逐漸被廣泛用于評估治療用藥物在特定疾病的患者人群中的安全性，但這些分級標(biāo)準(zhǔn)適用于患者，本身的疾病過程經(jīng)歷了輕度、中度或重度臨床和實驗室指標(biāo)異常的不良事件，故其參數(shù)可能并不適于健康志愿者。本指導(dǎo)原則針對預(yù)防性疫苗制定不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)的目的，就是最大程度地降低健康受試者在臨床試驗中的風(fēng)險，本不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)中所采用參數(shù)的界定值，系基于已上市疫苗臨床試驗中所獲得的經(jīng)驗和已公開的信息，并結(jié)合當(dāng)前國情的考慮?！　∫?、概述　　本指導(dǎo)原則適于創(chuàng)新性預(yù)防性疫苗，并適用于臨床試驗的受試者為健康成人及青少年時，對試驗中發(fā)生的臨床和實驗室指標(biāo)異常的嚴(yán)重程度即不良反應(yīng)強度進(jìn)行評估，并可作為一般預(yù)防性疫苗臨床試驗設(shè)計中規(guī)定的破盲標(biāo)準(zhǔn)，以及作為是否停止臨床研究的參考。同時，本指導(dǎo)原則提供的統(tǒng)一不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)也有助于預(yù)防性疫苗的同一臨床試驗不同試驗組間或不同臨床試驗間的安全性數(shù)據(jù)的比較?！　☆A(yù)防性疫苗的臨床試驗應(yīng)嚴(yán)格遵守《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）并符合相關(guān)的法規(guī)要求，管理法規(guī)要求疫苗臨床研究中發(fā)生的不良事件需接受有關(guān)管理當(dāng)局的監(jiān)查和相關(guān)主體（注冊申請人、倫理委員會和研究人員）的監(jiān)控，并適時備報?！　☆A(yù)防性疫苗的臨床試驗研究者必須適時、全面、客觀而準(zhǔn)確地記錄所有安全性觀察值及相關(guān)數(shù)據(jù)，從而進(jìn)行不良事件或不良反應(yīng)的評價，注冊申請人必須監(jiān)測臨床研究的全程進(jìn)展，本不良反應(yīng)的分級標(biāo)準(zhǔn)有助于進(jìn)行安全性監(jiān)控，并及時做出判斷和按要求適時報告。　　本指導(dǎo)原則及已發(fā)布的疫苗臨床試驗相關(guān)指導(dǎo)原則的目的旨在為預(yù)防性疫苗進(jìn)行臨床試驗的安全性評估時提供參考，本文中不良反應(yīng)的分類和分級標(biāo)準(zhǔn)為臨床研究中安全性資料的完整性提供補充。　　二、基本內(nèi)容　　本指導(dǎo)原則提供的預(yù)防性疫苗臨床試驗中不良反應(yīng)的分級指標(biāo)包括兩部分（詳見毒性分級表），第一部分為臨床指標(biāo)（局部反應(yīng)、全身反應(yīng)、生命體征檢測）；第二部分為實驗室指標(biāo)（血生化、血常規(guī)、尿常規(guī)檢測），但并非涵蓋所有預(yù)防性疫苗臨床試驗中所需觀察的安全性指標(biāo)，對于一些開發(fā)中的特殊疫苗可能需要增加額外的監(jiān)控指標(biāo)，或修改表中參數(shù)的具體界定值。例如，額外的參數(shù)基于臨床前毒理研究的安全性提示或先前類似已上市產(chǎn)品的經(jīng)驗?！　〔煌呙缭谶M(jìn)行臨床試驗時，可根據(jù)疫苗的特性，從本文的不良反應(yīng)分級表中選擇適合的觀察指標(biāo)。根據(jù)疫苗的各自特征和疾病流行情況，進(jìn)行合理的安全性監(jiān)測與評價?！　。ㄒ唬┎涣挤磻?yīng)分級表　　1．臨床觀察指標(biāo)（表1～3） 表1 局部反應(yīng)分級表局部反應(yīng)輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）疼痛不影響活動影響活動或多次使用非麻醉性止痛藥影響日?；顒踊蚨啻问褂寐樽硇灾雇此幖痹\或住院皮膚粘膜紅，瘙癢彌散，斑丘疹樣皮疹，干，脫屑泡狀，潮濕，脫屑或潰瘍脫皮性皮炎，累及粘膜，或多型性紅斑，或疑似StevensJohnsons綜合癥硬結(jié)*15 mm15～30 mm30 mm壞疽或剝脫性皮炎紅*15 mm15～30 mm30 mm壞疽或剝脫性皮炎腫**15 mm且不影響活動15～30 mm或影響活動30 mm或限制日?；顒訅木艺睿ㄗ⑸洳课唬?5 mm15～30 mm30 mm瘙癢注射部位微癢注射肢中度癢全身癢*除了最直接地通過測量直徑來分級評價局部反應(yīng)，還要記錄測量結(jié)果的發(fā)展變化。**腫的評價和分級應(yīng)根據(jù)功能等級和實際測量結(jié)果 表2 生命體征分級表生命體征*輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）發(fā)熱，腋溫*～℃～℃℃口溫**～～℃～℃＞40℃心動過速（次/min）101～115116～130130由于心率不齊就急診或住院心動過緩（次/min）50～5445～4945由于心率不齊就急診或住院高血壓（收縮壓mmHg）***141～150151～155155由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院高血壓（舒張壓mmHg）***91～9596～100100由于嚴(yán)重高血壓就急診或住院低血壓（收縮壓）mmHg***85～8980～8480由于低血壓休克就急診或住院呼吸頻率（次/min）17～2021～2525需氣管插管* 引自中國預(yù)防接種手冊，受試者應(yīng)在靜止?fàn)顟B(tài)進(jìn)行檢測** 口溫；檢測前沒有喝熱的或冷的飲料或吸煙*** 血壓異常的判斷需與使用疫苗前的基線血壓值對比，進(jìn)行具體分析。 表3 全身反應(yīng)分級表全身反應(yīng)輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）變態(tài)反應(yīng)瘙癢無皮疹局部蕁麻疹廣泛蕁麻疹，血管性水腫嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)頭痛不影響活動，無需治療一過性，稍有影響活動，需治療（多次使用非麻醉性止痛藥）嚴(yán)重影響日?；顒?，初始麻醉劑治療有反應(yīng)頑固性，重復(fù)麻醉劑治療。急診或住院疲勞、乏力正?；顒訙p弱＜48小時，不影響活動正?；顒訙p弱20%～50%＞48小時，稍影響活動正?；顒訙p弱＞50%，嚴(yán)重影響日?；顒樱荒芄ぷ鞑荒茏岳?，急診或住院惡心、嘔吐1～2次/24小時，攝入基本正常且不影響活動2～5次/24小時，攝入顯著降低，或活動受限24小時內(nèi)＞6次，無明顯攝入，需靜脈輸液由于低血壓休克需要住院或其他途徑營養(yǎng)腹瀉輕微或一過性，2～3次稀便/天，或輕微腹瀉持續(xù)小于1周中度或持續(xù)性，4～5次/天，或腹瀉＞1周＞6次水樣便/天，或血樣腹瀉，直立性低血壓，電解質(zhì)失衡，需靜脈輸液＞2L低血壓休克，需住院治療肌肉痛不影響日?；顒臃亲⑸洳课患∪庥|痛，稍影響日?；顒又囟燃∪庥|痛，嚴(yán)重影響日?；顒?癥狀明顯，肌肉壞死，急診或住院咳嗽一過性，無需治療持續(xù)咳嗽，治療有效陣發(fā)咳嗽，治療無法控制急診或住院其它不適或臨床上的不良反應(yīng)(依據(jù)相應(yīng)的判斷標(biāo)準(zhǔn))不影響活動稍有影響活動不需藥物治療嚴(yán)重影響日?；顒有枰幬镏委煂嶒炇抑笜?biāo)(表4～6)由于實驗室所有指標(biāo)作為參考標(biāo)準(zhǔn)須依據(jù)所規(guī)定的正常值而定, 因此需提供規(guī)定的正常值范圍來證明其合理可行性，以下僅供參考。 表4 血生化指標(biāo)分級表血清輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）肝功能－ALT,AST由影響因素引起的升高～ ULN*～5 ULN～10ULN10ULN肌酐～ULN～ULN～6ULN6ULNBUN～ULN～5ULN～10ULN10ULN膽紅素:由影響因素引起的升高但功能檢查正?！玌LN～ULN～ULNULN膽紅素:由影響因素引起的升高伴隨肝功能檢查指標(biāo)的升高～ULN～ULN～ULNULN胰酶淀粉酶，脂肪酶～ULN～ULN～ULNULNCPKmg/dL～ULN～ULN～10ULN10ULN*“ULN”：為正常值范圍之上限在毒性評價和結(jié)論中的臨床癥狀需與每項實驗室參數(shù)共同描述，并在研究中進(jìn)行監(jiān)查 表5 血液檢查分級表血液輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）血紅蛋白（女性）（g/dL）～～～血紅蛋白（女性）與試驗前比較的變化（gm/dL）增長～～～血紅蛋白（男性）（gm/dL）～～～血紅蛋白（男性）與試驗前比較的變化（gm/dL）增長～～～白細(xì)胞升高 （個/mm3）13,000/mm313,000～15,000/mm315,000～30,000/mm330,000 白細(xì)胞降低 （個/mm3）2500～35001500～24991000～14991000凝血時間－由影響因素引起的延長～ULN～ULN～ULNULN局部促凝血酶原激酶時間－由影響因素引起的延長～ULN～ULN～ULNULN**“ULN”：為正常值范圍之上限 表6 尿液檢查分級表尿輕度（1級）中度（2級）嚴(yán)重（3級）潛在的生命危脅（4級）蛋白微量1+2+2+尿糖微量1+2+2+血細(xì)胞（鏡檢）每個高倍視野下的紅細(xì)胞數(shù)（rbc/hpf）1～1011～5050或/和密布血細(xì)胞住院治療或需輸入濃縮血細(xì)胞　　以上表中的分級指標(biāo)并不推薦用于所有疫苗臨床試驗的健康志愿者的安全性監(jiān)測，也不代表涵蓋了所有安全性的監(jiān)測指標(biāo)，建議選取適宜的監(jiān)測指標(biāo)用于相應(yīng)的預(yù)防性疫苗的臨床試驗受試者。　　鑒于健康嬰幼兒的部分生理指標(biāo)與成人明顯不同，建議在具體應(yīng)用時結(jié)合臨床研究的具體情況進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整?！　。ǘ┎涣挤磻?yīng)強度分級的一般評估原則　　對于上面分級表中未涉及的臨床異常情況，按照下列標(biāo)準(zhǔn)對不良反應(yīng)進(jìn)行強度分級評估：　　1級　輕度　短時間的不適（＜48小時），無需醫(yī)療；　　2級　中度　輕度到中度限制日?；顒樱恍枰蛑恍枰倭康尼t(yī)療干預(yù)；　　3級　重度　顯著地限制日?；顒?，需要日常生活照顧，需要醫(yī)療，可能需要住院；　　4級　危及生命　極度限制日?；顒樱@著地需要日常生活照顧，需要醫(yī)療和住院；　?。ㄈ﹪?yán)重的或危及生命的不良反應(yīng)　　預(yù)防性疫苗的臨床研究中，發(fā)生由臨床醫(yī)師認(rèn)定的任何嚴(yán)重的或危及生命的臨床事件，其強度均被認(rèn)為是4級，包括：癲癇、昏迷、手足抽搐、糖尿病酮酸中毒、彌散性血管內(nèi)凝血、彌散性瘀斑、麻痹或癱瘓、急性精神病、嚴(yán)重抑郁癥等。　　嚴(yán)重的或罕見的不良反應(yīng)常需要大量樣本的臨床研究才能發(fā)現(xiàn)，有時可能需通過上市后進(jìn)行進(jìn)一步評價。但在上市前的臨床研究中，應(yīng)盡可能的增大樣本量，以期發(fā)現(xiàn)少見或罕見的嚴(yán)重不良反應(yīng)。而作為主要適用人群為健康個體并包括嬰幼兒的疫苗而言，對其安全性的要求較其他藥品更為嚴(yán)格，考慮更為慎重。如在必要的情況下，還可進(jìn)行以安全性觀察指標(biāo)作為臨床評價終點的臨床研究，樣本量最低則需符合統(tǒng)計學(xué)的要求?！　沂称匪幤繁O(jiān)督管理局將根據(jù)預(yù)防性疫苗臨床研究的情況，適時對本指導(dǎo)原則進(jìn)行修訂和完善。