四、中藥制劑臨床前藥效學與安全性研究技術(shù)指導原則-資料下載頁
2025-08-05 21:02本頁面
【正文】 動物為嚙齒類動物時，應(yīng)對高劑量組和對照組的器官和組織進行組織病理學檢查，如果高劑量組出現(xiàn)組織病理學變化時，更低劑量組也應(yīng)進行組織病理學檢查以確定劑量反應(yīng)關(guān)系。若在尸檢時發(fā)現(xiàn)器官和組織有肉眼可見的病理變化時，應(yīng)對此臟器或組織進行詳細的組織病理學檢查。應(yīng)注意對臟器和組織的標本取材保存。高劑量組發(fā)現(xiàn)有異常病變時，應(yīng)對保存的更低劑量組的相應(yīng)臟器、組織標本進行檢查。如發(fā)現(xiàn)有異常變化，應(yīng)附有相應(yīng)的組織病理學照片。組織病理學檢查報告應(yīng)經(jīng)檢查者簽名和病理檢查單位蓋章。 病理指標應(yīng)盡量檢測多臟器，但如有合理的理由說明所申報的中藥制劑有一定的安全性，所檢查的臟器和組織可減少為：心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、小腸、大腸、垂體、脊髓、骨髓、淋巴結(jié)、膀胱、睪丸、附睪、子宮、卵巢、胸腺、腎上腺及給藥局部組織等。除必需的檢測指標外，長期毒性試驗應(yīng)根據(jù)受試物的特點，有針對性地增加相應(yīng)的檢測指標。⑦觀察指標的時間和次數(shù)應(yīng)根據(jù)試驗期限的長短和受試物的特點而確定試驗期間觀察指標的時間和次數(shù)，原則上應(yīng)盡早、及時發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)的毒性反應(yīng)。試驗前，嚙齒類動物至少應(yīng)進行適應(yīng)性觀察5天，應(yīng)對試驗動物進行外觀體征、行為活動、攝食量和體重檢查。此外，試驗動物相關(guān)指標的歷史數(shù)據(jù)在長期毒性試驗中也具有重要的參考意義。 試驗期間，一般狀況和征狀的觀察，應(yīng)每天觀察一次，飼料消耗和體重應(yīng)每周記錄一次。大鼠體重應(yīng)雌雄分開進行計算。試驗結(jié)束時應(yīng)進行一次全面的檢測。當給藥期限較長時，應(yīng)根據(jù)受試物的特點選擇合適的時間進行中期階段性的檢測。 長期毒性試驗應(yīng)在給藥結(jié)束時留存部分動物進行恢復期觀察，以了解毒性反應(yīng)的可逆程度和可能出現(xiàn)的延遲性毒性反應(yīng)。在試驗期間，對瀕死或死亡動物應(yīng)及時檢查并分析原因。⑧結(jié)果及分析試驗報告應(yīng)全面客觀反映整個試驗過程收集的原始資料和信息，應(yīng)詳細描述毒性的主要表現(xiàn)、大體解剖檢查和/或病理組織學檢查結(jié)果等，并說明數(shù)據(jù)處理的統(tǒng)計學方法，如用計算機處理數(shù)據(jù)，應(yīng)說明所用軟件。結(jié)果應(yīng)以清楚、準確的方式來表示。分析長期毒性試驗結(jié)果的目的是判斷動物是否發(fā)生毒性反應(yīng)，描述毒性反應(yīng)的性質(zhì)和程度（包括毒性起始時間、程度、持續(xù)時間以及可逆性等）和靶器官，確定安全范圍，并探討可能的毒性作用機制。應(yīng)重視對動物中毒或死亡原因的分析，注意觀察毒性反應(yīng)出現(xiàn)的時間和恢復的時間及動物的死亡時間。應(yīng)對所獲取的數(shù)據(jù)進行全面和科學的分析，對在正常范圍以外的各實測值應(yīng)在試驗結(jié)果中詳細列出，對異常數(shù)據(jù)予以合理的分析。根據(jù)長期毒性試驗結(jié)果，分析討論需在臨床、質(zhì)量可控性研究中注意的問題。如果大鼠試驗結(jié)果顯示藥物具有明顯毒性作用，應(yīng)提供受試物對犬的長期毒性試驗結(jié)果。其他安全性試驗可參照國家食品藥品監(jiān)督管理局頒布的相關(guān)技術(shù)指導原則及有關(guān)技術(shù)要求。7
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