【正文】 。五、直接接觸藥品的包裝材料的選擇在選擇直接接觸藥品的包裝材料時應對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調(diào)研，證明選擇的可行性。固定所用設備及其工藝參數(shù)，以減少批間質(zhì)量差異，以保證獸藥的安全、有效與質(zhì)量穩(wěn)定。（三）制劑技術與制劑設備制劑處方篩選、制劑成型均需在一定的制劑技術和設備條件下才能實現(xiàn)。例如，顆粒的流動性、與輔料混合后的物性變化、物料的可壓性、吸濕性等可作為片劑成型工藝的考察指標的主要內(nèi)容。評價指標應是客觀的、可量化的。（二）制劑成型工藝研究評價指標的選擇制劑工藝研究評價指標的選擇，是確保制劑成型研究達到預期目的的重要內(nèi)容。應提供詳細的制劑成型工藝流程與各工序技術條件試驗依據(jù)等資料。（一）制劑成型工藝研究的原則制劑成型工藝研究一般應考慮成型工藝路線和制備技術的選擇，應注意實驗室條件與中試和生產(chǎn)的銜接，考慮大生產(chǎn)制劑設備的可行性、適應性。四、制劑成型工藝研究制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將經(jīng)制劑原料與輔料進行加工處理，采用客觀、合理的評價指標進行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設備，制成一定的劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。在制劑處方篩選研究過程中，為減少研究中的盲目性，提高工作效率，獲得理想的效果，可在預實驗的基礎上，應用各種數(shù)理方法安排試驗。制劑處方篩選研究應考慮以下因素：臨床用藥的要求、制劑原輔料性質(zhì)、劑型特點等。為了減少服用量，提高靶動物順應性，須注意輔料的用量，制劑處方應能在盡可能少的輔料用量下獲得良好的制劑成型性。所用輔料應符合藥用要求。新輔料的應用，為改進和提高制劑質(zhì)量，研究和開發(fā)新劑型、新制劑提供了基礎。以有效成分或有效部位為制劑原料的，應加強其與輔料的相互作用的研究，必要時還應了解其生物學性質(zhì)。在中藥、天然藥物制劑處方前研究中，應了解制劑原料的性質(zhì)，并提供文獻或試驗研究資料。一般在制劑處方確定之前，應針對不同藥物劑型的特點及其制劑要求，進行制劑處方前研究。制劑處方研究是制劑研究的重要內(nèi)容。，應在對原劑型的應用進行全面、綜合評價的基礎上有針對性地進行，充分闡述劑型改變的必要性和所選劑型的合理性。、新方法和新技術，鼓勵新劑型的開發(fā)。（二）需要注意的問題。由于中藥處方量、半成品量及性質(zhì)、臨床服用劑量不同，不同劑型的載藥量不同，所選擇的劑型也應不同。劑型的選擇應主要考慮以下幾個方面：應考慮不同劑型可能適應于不同的臨床病癥需要，以及用藥對象的順應性以及生理情況，如年齡、性別、體重等。劑型選擇應根據(jù)藥味組成并借鑒用藥經(jīng)驗，以滿足臨床需要為宗旨，在對藥物理化性質(zhì)、生物學特性、劑型特點等方面綜合分析的基礎上進行。二、劑型選擇（一） 選擇依據(jù)藥物必須制成適宜的劑型，采用一定的給藥途徑接觸或?qū)霗C體才能發(fā)揮療效。因此，應根據(jù)藥物的具體情況，借鑒傳統(tǒng)組方、用藥理論與經(jīng)驗，結(jié)合生產(chǎn)實際進行必要的研究，以明確具體工藝參數(shù)，做到工藝合理、可行、穩(wěn)定、可控，以保證藥品的安全、有效，及其質(zhì)量穩(wěn)定。本指導原則主要闡述中藥、天然藥物劑型選擇的依據(jù)、制劑處方設計、制劑成型工藝研究、直接接觸藥品的包裝材料的選擇的基本內(nèi)容，并對以上研究提供技術指導。由于工藝的多元性、復雜性以及研究中的實驗誤差，工藝優(yōu)化的結(jié)果應通過重復和放大試驗加以驗證。例如，因素、水平選擇不當，樣本量不符合要求，指標選擇不合理，評價方法不妥，適用對象不符等。具體的選擇應根據(jù)研究的情況，需要考察的因素等來確定。在工藝優(yōu)化過程中盡可能地引入數(shù)理試驗設計的思想和方法，積極采用先進科學合理的設計方法以及數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析方法等。對含有揮發(fā)性、熱敏性有效成分的藥物在濃縮、干燥時還應考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。在評價指標的選擇上，應結(jié)合品種的具體情況，探討能夠?qū)ζ浒踩?、有效、質(zhì)量可控作出合理判斷的綜合評價指標，必要時可采用生物學指標等。有效部位提取、純化的評價指標除得率、含量等外，還應關注有效部位主要成分組成基本穩(wěn)定。在具體評價指標的選擇上，應結(jié)合中藥、天然藥物的特點，從化學成分、生物學指標以及環(huán)保、工藝成本等多方面綜合考慮。在物料濃縮與干燥工藝過程中應結(jié)合制劑的要求對工藝條件進行研究和優(yōu)化。還應通過有針對性的試驗，考察各步驟有關指標的情況，以評價各步驟工藝的合理性，選擇可行的工藝條件，確定適宜的工藝參數(shù)，從而確保生產(chǎn)工藝和藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。中藥、天然藥物的純化工藝，應根據(jù)純化的目的、采用方法的原理和影響因素進行選擇。（一）提取與純化工藝條件的優(yōu)化采用的提取方法不同，影響提取效果的因素有別，因此應根據(jù)所采用的提取方法與設備，考慮影響因素的選擇和提取參數(shù)的確定。應根據(jù)具體品種的情況選擇適宜的工藝及設備。影響工藝的因素通常是多方面的，因此，工藝的優(yōu)選應采用準確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標與合理的方法，對多因素、多水平同時進行考察。對含有熱不穩(wěn)定成分、易融化物料的濃縮與干燥，尤其需要注意方法的選擇，以保障濃縮物或干燥物的質(zhì)量。不同的提取純化方法均有其特點與使用范圍，應根據(jù)與治療作用相關的有效成分（或有效部位）的理化性質(zhì)，或藥效研究結(jié)果，或通過試驗對比，選擇適宜的工藝路線與方法。提取溶劑選擇應盡量避免使用一、二類有機溶劑（有機溶劑分類目錄見《獸用化學藥物有機溶劑殘留量研究技術指導原則》）。在此基礎上，還要充分注意工藝的科學性與先進性。二、工藝路線中藥、天然藥物提取純化工藝路線是中藥、天然藥物生產(chǎn)工藝科學性、合理性和可行性的基礎和核心。中藥、天然藥物的提取、純化、濃縮、干燥等工藝的設計研究，既要遵循藥品研究的一般規(guī)律，注重對其個性特征的研究，又要根據(jù)用藥理論與經(jīng)驗，認真分析處方組成與復方中各藥味的相互關系，參考各藥味所含成分的理化性質(zhì)和藥理作用，結(jié)合制劑工藝和大生產(chǎn)的實際以及對環(huán)境保護的要求，綜合各方面的因素后提出合理的試驗設計和評價指標，確定工藝路線，優(yōu)選工藝條件。這是中藥、天然藥物制劑特有的工藝步驟，提取、純化工藝的合理、技術的正確運用直接關系到藥材的充分利用和制劑療效的充分發(fā)揮。獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術指導原則一、概述獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究是指根據(jù)臨床用藥和制劑要求，用適宜的溶劑和方法從凈藥材中富集有效成分、除去雜質(zhì)的過程。經(jīng)粉碎的藥材應說明粉碎粒度及依據(jù)，并注意出粉率。（四） 粉碎是指將藥材加工成一定粒度的粉粒，其粒度的大小應根據(jù)制劑生產(chǎn)需求確定。如炮炙方法不為上述標準或規(guī)范所收載，應自行制定炮炙方法和炮炙品的規(guī)格標準，提供相應的研究資料。常用的方法有炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制、水飛等。軟化時，需控制時間、吸水量、溫度等影響因素，以避免有效成分損失或破壞。（二） 切制是指將凈藥材切成適于生產(chǎn)的片、段、塊等，其類型和規(guī)格應綜合考慮藥材質(zhì)地、炮炙加工方法、制劑提取工藝等。凈制后的藥材稱為“凈藥材”。（一）凈制即凈選加工，是藥材的初步加工過程。三、藥材的炮制與加工炮制和制劑的關系密切，大部分藥材需經(jīng)過炮制才能用于制劑的生產(chǎn)。對于毒性較大的藥材應提供自檢報告；涉及瀕危物種的藥材應符合國家的有關規(guī)定，并特別注意來源的合法性。如藥材標準未收載制劑中所測成分的含量測定項時，應建立含量測定方法，并制定含量限度，但要注意所定限度應盡量符合原料的實際情況。當藥材質(zhì)量隨采收期不同而有明顯變化時，應注意采收期。對品種不同而質(zhì)量差異較大的藥材，必須固定品種，并提供品種選用的依據(jù)。標準如有修訂，應執(zhí)行修訂后的標準。原料的鑒定與檢驗以法定標準為依據(jù)，現(xiàn)行的法定標準包括《中華人民共和國獸藥典》與農(nóng)業(yè)部頒發(fā)標準，同時也認可醫(yī)藥部門現(xiàn)行有效標準。為了保證制劑質(zhì)量，應對制劑的原料進行鑒定和檢驗。原料的前處理是指原料的鑒定與檢驗、炮制與加工。獸藥研究技術指導原則獸用中藥、天然藥物原料前處理技術指導原則一、 概述獸用中藥、天然藥物制劑的原料包括藥材、中藥飲片、提取物和有效成分。為保證中藥、天然藥物新藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，應對原料進行必要的前處理。二、鑒定與檢驗中藥材品種繁多，來源復雜，即使同一品種，由于產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、栽培技術、加工方法等不同，其質(zhì)量也有明顯的差別；中藥飲片、提取物、有效成分等原料也可能存在一定的質(zhì)量問題。檢驗合格后方可投料。無法定標準的原料，應自行制定該原料的相關質(zhì)量標準，并按標準進行鑒定與檢驗。多來源的藥材除必須符合質(zhì)量標準的要求外，一般應固定品種。當藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時，應固定產(chǎn)地。原料質(zhì)量標準若過于簡單，難以滿足新藥研究的要求時，應自行完善標準。完善后的標準可作為企業(yè)的內(nèi)控標準。提取物和有效成分應特別注意有機溶劑殘留的檢查。在完成藥材的鑒定與檢驗之后，應根據(jù)處方對藥材的要求以及藥材質(zhì)地、特性的不同和提取方法的需要，對藥材進行必要的炮制與加工，即凈制、切制、炮炙、粉碎等。藥材中有時會含有泥沙、灰屑、非藥用部位等雜質(zhì)，甚至會混有霉爛品、蟲蛀品，必須通過凈制除去，以符合藥用要求。常用的方法有挑選、風選、水選、篩選、剪、切、刮、削、剔除、刷、擦、碾、撞、抽、壓榨等。除少數(shù)藥材鮮切、干切外，一般需經(jīng)過軟化處理，使藥材利于切制。（三）炮炙是指將凈制、切制后的藥材進行火制、水制或水火共制等。炮炙方法應符合國家標準或醫(yī)藥部門制定的炮制規(guī)范。制定的炮炙方法應具有科學性和可行性。對質(zhì)地堅硬、不易切制的藥材，一般應粉碎后提?。灰恍┵F重藥材常粉碎成細粉直接入藥，以避免損失；另有一些藥材常粉碎成細粉后參與制劑成型，兼具賦型劑的作用。含揮發(fā)性成分的藥材應注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較高且柔軟的藥材應注意粉碎方法；毒性藥材應單獨粉碎。中藥、天然藥物的成分復雜，為提高療效、減小劑量、便于制劑，一般需要對藥材進行提取、純化處理。在提取、純化及后續(xù)的制劑過程中，濃縮、干燥也是必要的工藝環(huán)節(jié)，亦在本指導原則的涉及范疇之列。本指導原則為此提供技術指導。工藝路線的設計應以保證其安全性和有效性為前提，一般應考慮處方的特點和藥材的性質(zhì)，制劑的類型與臨床用藥要求，大生產(chǎn)的可行性與生產(chǎn)成本，以及環(huán)境保護的要求。（一）提取與純化工藝中藥、天然藥物的提取應盡可能多地提取出有效成分，或根據(jù)某一成分或某類成分的性質(zhì)提取目的物。中藥、天然藥物的純化應依據(jù)中藥傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗或根據(jù)提取物中已確認的一些有效成分的存在狀態(tài)、極性、溶解性等特性設計科學、合理、穩(wěn)定、可行的工藝，采用一系列純化技術盡可能多地富集有效成分，除去無效成分。（二）濃縮與干燥工藝濃縮、干燥工藝應主要依據(jù)物料的理化性質(zhì)、制劑的要求，影響濃縮、干燥效果的因素，選擇相應工藝路線，使所得物達到要求的相對密度或含水量，以便于制劑成型。三、工藝條件工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法，應進行科學、合理的試驗設計，對工藝條件進行優(yōu)化。鼓勵新技術新方法的應用，但對于新建立的方法，應進行方法的可靠性、安全性研究。為了保證工藝的穩(wěn)定、減少批間質(zhì)量差異，應固定工藝流程及相應設備。一般需對溶媒、溫度、處理次數(shù)、處理時間等工藝條件進行選擇、優(yōu)化。一般應考慮：擬制成的劑型與服用量、有效成分與去除成分的性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工藝的需要、生產(chǎn)的可行性、環(huán)保問題等。（二） 濃縮與干燥工藝條件的優(yōu)化濃縮與干燥的方法和程度、設備和工藝參數(shù)等因素都直接影響著物料中成分的穩(wěn)定。四、評價指標工藝研究過程中，對試驗結(jié)果作出合理的判斷的評價指標應該是科學、客觀、可量化的。（一）提取與純化工藝評價指標有效成分提取、純化的評價指標主要是得率、純度。單方或復方提取、純化的評價指標應考慮其多成分作用的特點，既要重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、組方理論，充分考慮藥物作用的物質(zhì)基礎不清楚的現(xiàn)狀；又要盡力改善制劑狀況，以滿足臨床用藥要求。（二）濃縮與干燥工藝評價指標應根據(jù)具體品種的情況，結(jié)合工藝、設備等特點，選擇相應的評價指標。五、實驗設計方法工藝研究過程中，工藝條件的篩選和確定，可采用的具體實驗方法有多種，如單因素實驗設計法、多因素實驗設計法等，多因素實驗設計法又包括了正交設計法、均勻設計法、球面對稱設計法等等。對于主要影響因素、水平取值，一般應注意結(jié)合被研究對象特點，根據(jù)預試驗結(jié)果設計。但應考慮方法適用的范圍，因素、水平設置的合理性，避免方法上的錯誤。同時應注意對試驗結(jié)果的處理、分析。獸用中藥、天然藥物制劑研究技術指導原則一、概述獸用中藥、天然藥物制劑研究是指將原料通過制劑技術制成適宜劑型的過程，應根據(jù)臨床用藥需求、處方組成及劑型特點，結(jié)合提取、純化等工藝，以達到“高效、速效、長效”， “劑量小、毒性小、副作用小” 和“生產(chǎn)、運輸、貯藏、攜帶、使用方便”的要求。由于中藥、天然藥物成分復雜、作用多樣，劑型種類、成型工藝方法與技術繁多，加之現(xiàn)代制劑技術迅速發(fā)展，新方法與技術不斷涌現(xiàn)，不同的方法與技術所應考慮的重點，需進行研究的難點，要確定的技術參數(shù)，均有可能不同。在中藥、天然藥物制劑的研究中，鼓勵采用新技術、新工藝、新輔料。劑型的不同可能導致藥物的作用效果的不同，從而關系到藥物的臨床療效及不良反應。應提供具有說服力的文獻依據(jù)和（或）試驗資料，充分闡述劑型選擇的科學性、合理性、必要性。中藥有效成分復雜，各成分溶解性、化學穩(wěn)定性、在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程也各不相同，應根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的劑型。在選擇劑型時需充分考慮其安全性，應在比較劑型因素產(chǎn)生療效增益的同時，關注可能產(chǎn)生的安全隱患（包括毒性和副作用）。在認識藥物的基本性質(zhì)、劑型特點以及制劑要求的基礎上進行相關研究。，應特別關注其安全性、有效性、質(zhì)量可控性以及臨床需要，并提供充分的選擇數(shù)據(jù)。三、制劑處方研究制劑處方研究是根據(jù)制劑原料性質(zhì)、劑型特點、臨床用藥要求等，篩選適宜的輔料，確定制劑處方的過程。（一）制劑處方前研究制劑處方前研究是制劑成型研究的基礎，其目的是保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應工業(yè)化生產(chǎn)的要求。制劑原料的性質(zhì)對制劑工藝、輔料、設備的選擇有較大的影響，在很大程度上決定了制劑成型的難易。例如，用于制備固體制劑的原料，應主要了解其溶解性、吸濕性、流動性、穩(wěn)定性、可壓性、堆密度等內(nèi)容；用于制備口服液體制劑的原料，應主要了解其溶解