【正文】 設(shè)計(jì)、均勻設(shè)計(jì)或其他適宜的方法。對(duì)單元操作或關(guān)鍵工藝應(yīng)進(jìn)行考察，以保證質(zhì)量的穩(wěn)定。制劑處方設(shè)計(jì)、輔料篩選、成型技術(shù)、制劑設(shè)備等的優(yōu)選應(yīng)根據(jù)不同藥物及其劑型的具體情況，選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)，以進(jìn)行制劑性能與穩(wěn)定性評(píng)價(jià)。對(duì)于口服固體制劑，有時(shí)還需進(jìn)行溶出度的考察。先進(jìn)的制劑技術(shù)以及相應(yīng)的制劑設(shè)備，是提高制劑水平和產(chǎn)品質(zhì)量的重要方面，也應(yīng)予以關(guān)注。在某些特殊情況或文獻(xiàn)資料不充分的情況下，應(yīng)加強(qiáng)藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。本指導(dǎo)原則為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場(chǎng)地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。中試樣品如用于臨床研究，應(yīng)當(dāng)在符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備。裝量大于或等于100ml的液體制劑應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大中試規(guī)模。申報(bào)臨床研究時(shí)，應(yīng)提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號(hào)、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。穩(wěn)定性試驗(yàn)包括加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期試驗(yàn)。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈活掌握。由于放大試驗(yàn)比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報(bào)者應(yīng)在獲得批準(zhǔn)后，從放大試驗(yàn)轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)，對(duì)最初通過(guò)生產(chǎn)驗(yàn)證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進(jìn)行加速試驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)。 此項(xiàng)試驗(yàn)是在超常的條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速中藥、天然藥物的化學(xué)或物理變化，探討其穩(wěn)定性，為中藥、天然藥物制劑的審評(píng)、工藝改進(jìn)、包裝、運(yùn)輸及貯存提供必要的資料。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度177。在上述條件下，如6個(gè)月內(nèi)供試品經(jīng)檢測(cè)不符合制訂的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)在中間條件下即溫度30℃177。加速試驗(yàn)，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。10%的條件下進(jìn)行，時(shí)間為6個(gè)月。 合劑、酊劑、浸膏劑及流浸膏劑宜直接采用溫度30177。2%的條件（可用CH3COOH10%的條件下放置12個(gè)月。由于實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)的分散性，一般應(yīng)按95%可信限進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，得出合理的有效期。四、穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目主要?jiǎng)┬鸵?jiàn)附表。1. 藥材3. 散劑5. 片劑7. 丸劑9. 合劑（口服液）11. 流浸膏劑、浸膏劑13. 灌注劑方法驗(yàn)證過(guò)程和結(jié)果均應(yīng)記載在獸藥標(biāo)準(zhǔn)起草說(shuō)明或修訂說(shuō)明中。 需驗(yàn)證的分析項(xiàng)目有：鑒別試驗(yàn)、限量檢查、含量測(cè)定以及中藥、天然藥物制劑中其他需控制成分（如殘留物、添加劑等）的測(cè)定。附表中列出的分析項(xiàng)目和相應(yīng)的驗(yàn)證內(nèi)容可供參考。 準(zhǔn)確度系指用該方法測(cè)定的結(jié)果與真實(shí)值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。用實(shí)測(cè)值與供試品中含被測(cè)成分量之差，除以加入對(duì)照品量計(jì)算回收率。在加樣回收試驗(yàn)中，應(yīng)注意對(duì)照品的加入量與供試品中被測(cè)成分含有量之和必須在標(biāo)準(zhǔn)曲線線性范圍之內(nèi)；應(yīng)注意加入對(duì)照品的時(shí)間（供試品預(yù)處理前）；對(duì)照品的加入量要適當(dāng)，過(guò)小則引起較大的相對(duì)誤差，過(guò)大則干擾成分相對(duì)減少，真實(shí)性差。應(yīng)報(bào)告供試品取樣量、供試品中含有量、對(duì)照品加入量、測(cè)定結(jié)果和回收率(％)計(jì)算值，以及回收率(％)的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD％）或可信限。 精密度系指在規(guī)定的測(cè)試條件下，同一個(gè)均勻供試品，經(jīng)多次取樣測(cè)定所得結(jié)果之間的接近程度。變動(dòng)因素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備等。應(yīng)注意重現(xiàn)性試驗(yàn)用的樣品本身的質(zhì)量均勻性和貯存運(yùn)輸中的環(huán)境影響因素，以免影響重現(xiàn)性結(jié)果。 均應(yīng)報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)偏差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差或可信限。鑒別應(yīng)能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。色譜法中的分離度應(yīng)符合要求，必要時(shí)可采用二極管陣列檢測(cè)和質(zhì)譜檢測(cè)，對(duì)色譜峰進(jìn)行定性檢查。 檢測(cè)限系指供試品中被測(cè)物能被檢測(cè)出的最低量。（五）定量限用于限量檢查的定量測(cè)定的分析方法均應(yīng)確定定量限。 常用信噪比法確定定量限。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進(jìn)行線性回歸。20％。 耐用性系指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度，為使方法用于常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。液相色譜法中典型的變動(dòng)因素有：流動(dòng)相的組成比例或pH值，不同廠牌或不同批號(hào)的同類型色譜柱，柱溫，流速及檢測(cè)波長(zhǎng)等。系統(tǒng)適用性便是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)。三、方法再驗(yàn)證在某些情況下，如原藥提取工藝改變、制劑處方或工藝改變、分析方法改變等，均有必要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全面或部分指標(biāo)的驗(yàn)證，以保證分析方法可靠，這一過(guò)程稱為方法再驗(yàn)證。當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某一項(xiàng)目分析方法發(fā)生改變時(shí)，如采用高效液相色譜法測(cè)定含量時(shí)，檢測(cè)波長(zhǎng)發(fā)生改變，則需要重新提供檢測(cè)限、專屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線性等相應(yīng)的方法學(xué)研究資料，證明修訂后分析方法的合理性、可行性。 檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容含量測(cè)定及定量? ? ? + + + ? ? ? + +獸用化學(xué)原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則A 獸用化學(xué)原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用化學(xué)原料藥的制備是獸藥研究和開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，是獸藥研發(fā)的起始階段，其主要目的是為獸藥研發(fā)過(guò)程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息，為工業(yè)化生產(chǎn)提供穩(wěn)定、可行的生產(chǎn)工藝，為上市獸藥的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。（二）設(shè)計(jì)合成路線：根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析，確定一條工藝簡(jiǎn)單、成本合理、收率相對(duì)較高、終產(chǎn)品易于純化的合成路線。（六）中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)：通過(guò)對(duì)中試、工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為獸藥的制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。對(duì)于結(jié)構(gòu)已知的獸藥，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)有關(guān)該獸藥制備的研究情況有一個(gè)全面的了解；對(duì)所選擇的路線從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合工業(yè)化生產(chǎn)等方面進(jìn)行綜合分析，選擇相對(duì)合理的合成路線。對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法，對(duì)具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。在獸藥研發(fā)過(guò)程中，原料藥的制備工藝研究是一個(gè)不斷探索和完善的動(dòng)態(tài)過(guò)程，獸藥研發(fā)者需要對(duì)制備工藝不斷地進(jìn)行試驗(yàn)，反復(fù)進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)到獲得一個(gè)可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總，參考式樣見(jiàn)附件。對(duì)關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體質(zhì)量進(jìn)行控制，對(duì)工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。結(jié)構(gòu)研究：一般來(lái)說(shuō)應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時(shí)進(jìn)行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。一般情況下應(yīng)對(duì)其理化常數(shù)進(jìn)行研究，并與文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，同時(shí)還應(yīng)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。4. 中間體的再精制對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對(duì)其再精制的方法進(jìn)行研究。通過(guò)動(dòng)、植物中提取的有效單體、通過(guò)微生物發(fā)酵得到的原料藥的實(shí)驗(yàn)室研究、中試與合成獸藥基本相似，僅用提取、分離、純化等工序代替各步化學(xué)反應(yīng)。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于創(chuàng)新獸藥、劑量較小的獸藥（如：?jiǎn)蝿┝繛槲⒖思?jí)的獸藥）可采用（a）的要求；對(duì)于發(fā)酵、提取的獸藥可采用（b）的要求；一般的合成獸藥可采用（b）或（c）的要求。需要說(shuō)明的是，這里所述的雜質(zhì)是指原料藥制備過(guò)程中由于副反應(yīng)產(chǎn)生的雜質(zhì)、所用的起始原料引入的雜質(zhì)以及有機(jī)溶劑等，不包括降解產(chǎn)物。（八）工藝的綜合分析在原料藥制備研究的過(guò)程中，工藝的綜合分析也是一個(gè)重要的方面，通過(guò)綜合分析可以使獸藥研發(fā)者對(duì)整個(gè)工藝的利弊有一個(gè)明確的認(rèn)識(shí)，同時(shí)也有利于藥品評(píng)價(jià)工作。關(guān)鍵中間體：對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量或安全性有影響的物質(zhì)，其中也包括對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、安全性有影響的試劑或起始原料。溶劑：在原料藥制備中用于制備溶液或混懸液的無(wú)機(jī)或有機(jī)液體。主要包括了藥物的命名，理化常數(shù)研究，樣品的制備，樣品的測(cè)試，常用的分析測(cè)試方法有紫外可見(jiàn)吸收光譜（簡(jiǎn)稱：紫外光譜）（UltravioletVisible Absorption Spectra ，UV）、紅外吸收光譜（Infrared Absorption Spectrum，IR）、核磁共振譜（Nuclear Magnetic Resonance，NMR）、質(zhì)譜（Mass Spectrum，MS）、比旋度（[α]D）、X射線單晶衍射（簡(jiǎn)稱：?jiǎn)尉衍射）（Xray Single Crystal Diffraction，XRSD）或/和X射線粉末衍射（簡(jiǎn)稱：粉末X衍射）(Xray Powder Diffraction，XRPD)、熱分析法（Differential Scanning Calorimetry，DSC）、熱重（ThermoGravimetry，TG）等，同時(shí)可根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特征而增加其它測(cè)試方法，進(jìn)行綜合解析等。對(duì)于結(jié)構(gòu)比較特殊的獸藥，也可采用制備衍生物的方法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。 單一對(duì)映體 獸藥分子中含有多個(gè)不對(duì)稱因素應(yīng)對(duì)其絕對(duì)構(gòu)型、對(duì)映體純度（非對(duì)映體純度）進(jìn)行相關(guān)的研究，并盡可能提供更多的構(gòu)型確證信息。 可通過(guò)測(cè)定比旋度或采用手性柱色譜（Chiral HPLC、Chiral GC）及核磁共振譜等方法闡明其對(duì)映體的比例。分子中母核的結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結(jié)構(gòu)在半合成全過(guò)程中未發(fā)生改變的前提下，適當(dāng)簡(jiǎn)化對(duì)母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作，僅對(duì)新引入的基團(tuán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證。 創(chuàng)新獸藥 應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。 合成的多肽獸藥質(zhì)譜是多肽獸藥結(jié)構(gòu)確證的重要手段，紫外、紅外、核磁共振、多種流動(dòng)相HPLC、比旋度測(cè)定等方法亦可對(duì)的結(jié)構(gòu)確證提供幫助。單糖的分離和鑒定可采用紙色譜法、薄層色譜法、高效液相色譜法、氣－質(zhì)聯(lián)用等技術(shù)；多糖的相對(duì)分子量及分子量分布測(cè)定可用凝膠色譜等方法。10. 其它對(duì)于上述未提及的具有特殊結(jié)構(gòu)，需特殊方法進(jìn)行說(shuō)明、確證的獸藥，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，制訂能反映獸藥自身結(jié)構(gòu)特征的方法進(jìn)行結(jié)構(gòu)研究。 通常采用元素分析法。 紫外吸收光譜（UV） 紅外吸收光譜（IR）由于糊劑自身有吸收，因此應(yīng)根據(jù)獸藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)對(duì)糊劑的種類進(jìn)行選擇。 本項(xiàng)測(cè)試可獲得獸藥中的組成元素類型、數(shù)目、相互連接方式、周圍化學(xué)環(huán)境、甚至空間排列等信息，進(jìn)而推測(cè)出化合物相應(yīng)官能團(tuán)的連接狀況及其初步的結(jié)構(gòu)。氘代實(shí)驗(yàn)可以提供活潑氫的存在以及種類的信息。DEPT（Distortionless Enhancement by Polarization Transfer）譜可進(jìn)一步明確碳原子屬于伯碳、仲碳、叔碳或季碳。對(duì)于結(jié)構(gòu)復(fù)雜或用一維NMR方法難以進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證的化合物，進(jìn)行二維核磁共振譜的測(cè)試可更有效地確證獸藥的結(jié)構(gòu)。對(duì)含有特殊同位素元素（如Cl、Br 等）的獸藥，利用分子離子峰及其同位素峰豐度間的關(guān)系，可以判斷獸藥中這些組成元素的種類、數(shù)量。 粉末X衍射（PXRD）其中單晶X－衍射（XRSD）為直接方法，后三種為間接方法。手性獸藥絕對(duì)構(gòu)型的測(cè)試，建議采用單晶X 射線四園衍射儀，CuKα靶，衍射實(shí)驗(yàn)的θ角范圍不低于57176。此外對(duì)于一般具有剛性結(jié)構(gòu)的環(huán)體系的羰基獸藥，通過(guò)比較其Cotton 效應(yīng)的符號(hào)并結(jié)合經(jīng)驗(yàn)規(guī)律“八區(qū)律”，亦可能預(yù)言某些羰基獸藥的絕對(duì)構(gòu)型。如能得知獸藥旋光的可測(cè)范圍，則在一系列反應(yīng)后，獸藥絕對(duì)構(gòu)型可從用于制備該獸藥的底物構(gòu)型推導(dǎo)得到。 差譜通過(guò)對(duì)具有剛性結(jié)構(gòu)（或優(yōu)勢(shì)構(gòu)象）獸藥官能團(tuán)上質(zhì)子的選擇性照射，致使與其相關(guān)質(zhì)子峰強(qiáng)度的增減和相互間偶合作用的消失，從而推測(cè)出鄰近官能團(tuán)的空間構(gòu)象，進(jìn)而可獲得獸藥構(gòu)型的信息。3. 獸藥晶型的研究在獸藥研發(fā)過(guò)程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分獸藥因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體獸藥。獸藥晶型測(cè)定方法通常有粉末X衍射、紅外光譜、熱分析、熔點(diǎn)、光學(xué)顯微鏡法等。 熱分析 其他方法 差熱分析 該方法可獲得測(cè)試獸藥中結(jié)晶水或溶劑、吸附水或溶劑的信息。 其他方法 對(duì)于結(jié)構(gòu)中含有金屬離子以及P、F 等元素的獸藥，進(jìn)行相應(yīng)金屬原子吸收測(cè)定以及F、P 等元素的測(cè)定結(jié)果，對(duì)其結(jié)構(gòu)確證有重要意義。1. 參考文獻(xiàn)對(duì)結(jié)構(gòu)確證的意義和要求參考文獻(xiàn)對(duì)獸藥的結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證作用，所用的參考文獻(xiàn)應(yīng)引自國(guó)內(nèi)外權(quán)威雜志或?qū)＠?，但?yīng)注意的是不同的測(cè)試條件所得到的測(cè)試結(jié)果亦可能有所差異。結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品和測(cè)試樣品應(yīng)在同一儀器上采用相同的測(cè)試條件進(jìn)行測(cè)試，其純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證結(jié)構(gòu)確證用對(duì)照品對(duì)獸藥結(jié)構(gòu)確證的支持。對(duì)原料藥制備工藝的分析可為獸藥的結(jié)構(gòu)確證提供間接的依據(jù)。 分子式 分子量既可對(duì)前者進(jìn)行驗(yàn)證并作為元素分析的基礎(chǔ)，也有助于質(zhì)譜的解析，其精確程度應(yīng)根據(jù)所測(cè)試質(zhì)譜的類型。獸藥的物理常數(shù)一般包括熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、沸程、凝點(diǎn)、折光率、粘度、相對(duì)密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系數(shù)等。富集異構(gòu)體：是指在一對(duì)對(duì)映體混合物或非對(duì)映體混合物中，某一對(duì)映體或非對(duì)映體過(guò)量的化合物。如果劑型選擇不當(dāng)，處方、工藝設(shè)計(jì)不合理，對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的療效及安全性。二、制劑研究的基本內(nèi)容制劑研究的總體目標(biāo)是通過(guò)一系列研究工作，保證制劑劑型選擇的依據(jù)充分，處方合理，工藝穩(wěn)定，生產(chǎn)過(guò)程能得到有效控制，適合工業(yè)化生產(chǎn)。為實(shí)現(xiàn)制劑工業(yè)化生產(chǎn)，保證生產(chǎn)中獸藥質(zhì)量穩(wěn)定，必須進(jìn)行工藝放大研究，必要時(shí)對(duì)處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備等進(jìn)行調(diào)整。制劑研究的各項(xiàng)工作既有其側(cè)重點(diǎn)和需要解決的關(guān)鍵問(wèn)題，彼此之間又有著密切聯(lián)系。制劑研究是一個(gè)循序漸進(jìn)、不斷完善的過(guò)程，制劑研發(fā)中需注意制劑研究與相關(guān)研究工作的緊密結(jié)合。三、劑型的選擇劑型選擇應(yīng)首先對(duì)有關(guān)劑型的特點(diǎn)和國(guó)內(nèi)外有關(guān)的研究、生產(chǎn)狀況進(jìn)行充分的了解，為劑型的選擇提供參考。對(duì)存在明顯肝臟首過(guò)效應(yīng)的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。開(kāi)發(fā)緩釋、控釋制劑可以減少給藥次數(shù)，減小波動(dòng)系數(shù)，平穩(wěn)血藥濃度，降低毒副作用，提高使用者的便利性。（五）食用動(dòng)物產(chǎn)品的安全性劑型的選擇要考慮食用動(dòng)物產(chǎn)品的安全性。四、處方研究處方研究包括對(duì)原料藥和輔料的考察、處方設(shè)計(jì)