【正文】 ，使藥材利于切制。提取物和有效成分應特別注意有機溶劑殘留的檢查。多來源的藥材除必須符合質(zhì)量標準的要求外，一般應固定品種。為保證中藥、天然藥物新藥的安全性、有效性和質(zhì)量可控性，應對原料進行必要的前處理。原料的鑒定與檢驗以法定標準為依據(jù)，現(xiàn)行的法定標準包括《中華人民共和國獸藥典》與農(nóng)業(yè)部頒發(fā)標準，同時也認可醫(yī)藥部門現(xiàn)行有效標準。如藥材標準未收載制劑中所測成分的含量測定項時，應建立含量測定方法，并制定含量限度，但要注意所定限度應盡量符合原料的實際情況。凈制后的藥材稱為“凈藥材”。如炮炙方法不為上述標準或規(guī)范所收載，應自行制定炮炙方法和炮炙品的規(guī)格標準，提供相應的研究資料。這是中藥、天然藥物制劑特有的工藝步驟，提取、純化工藝的合理、技術(shù)的正確運用直接關(guān)系到藥材的充分利用和制劑療效的充分發(fā)揮。提取溶劑選擇應盡量避免使用一、二類有機溶劑（有機溶劑分類目錄見《獸用化學藥物有機溶劑殘留量研究技術(shù)指導原則》）。應根據(jù)具體品種的情況選擇適宜的工藝及設(shè)備。在物料濃縮與干燥工藝過程中應結(jié)合制劑的要求對工藝條件進行研究和優(yōu)化。對含有揮發(fā)性、熱敏性有效成分的藥物在濃縮、干燥時還應考察揮發(fā)性、熱敏性成分的保留情況。由于工藝的多元性、復雜性以及研究中的實驗誤差，工藝優(yōu)化的結(jié)果應通過重復和放大試驗加以驗證。劑型選擇應根據(jù)藥味組成并借鑒用藥經(jīng)驗，以滿足臨床需要為宗旨，在對藥物理化性質(zhì)、生物學特性、劑型特點等方面綜合分析的基礎(chǔ)上進行。、新方法和新技術(shù)，鼓勵新劑型的開發(fā)。在中藥、天然藥物制劑處方前研究中，應了解制劑原料的性質(zhì)，并提供文獻或試驗研究資料。為了減少服用量，提高靶動物順應性，須注意輔料的用量，制劑處方應能在盡可能少的輔料用量下獲得良好的制劑成型性。（一）制劑成型工藝研究的原則制劑成型工藝研究一般應考慮成型工藝路線和制備技術(shù)的選擇，應注意實驗室條件與中試和生產(chǎn)的銜接，考慮大生產(chǎn)制劑設(shè)備的可行性、適應性。例如，顆粒的流動性、與輔料混合后的物性變化、物料的可壓性、吸濕性等可作為片劑成型工藝的考察指標的主要內(nèi)容。應符合《藥品包裝材料、容器管理辦法》（暫行）及相關(guān)要求，提供相應的注冊證明和質(zhì)量標準。三、中試研究的有關(guān)問題中試研究設(shè)備應該與生產(chǎn)設(shè)備的技術(shù)參數(shù)基本相符。中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。每批放大試驗應達到一定的規(guī)模，如片劑10000片以上，大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應為各項試驗所需總量的10倍。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 中藥、天然藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目劑性狀、鑒別、含量、吸濕性性狀、鑒別、含量、水分、溶化性、異物、微生物限度性狀、鑒別、含量、乙醇量、微生物限度中藥、天然藥物在建立質(zhì)量標準、處方工藝等變更或改變原分析方法時，均需對分析方法進行驗證。應視具體方法擬訂驗證的內(nèi)容?？捎靡阎兌鹊膶φ掌纷黾訕踊厥諟y定，即于已知被測成分含量的供試品中再精密加入一定量的已知純度的被測成分對照品，依法測定。 C為實測值。 在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設(shè)備測定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度。例如，建立獸藥典分析方法時應通過不同實驗室的復核檢驗得出重現(xiàn)性結(jié)果，復核檢驗的目的、過程、重現(xiàn)性結(jié)果均應記載在起草說明中。如方法不夠?qū)?，應采用其他方法予以補充。色譜法和其他分析方法，應附代表性圖譜，并標明主成分在圖中的位置，以空白對照（除去含待測成分藥材或不含待測成分的模擬復方）試驗說明方法的專屬性。一般以信噪比為3∶1或2∶1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。 定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應具一定準確度和精密度。具體驗證參數(shù)和方法參考《中國獸藥典》有關(guān)規(guī)定。附表限量檢查確性 重復性 中間精密度 重現(xiàn)性② 專屬性③ 檢測限 定量限 線性 范圍 耐用性 系統(tǒng)適用性試驗 ①已有重現(xiàn)性驗證，不需驗證中間精密度。 ③如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補充。二、原料藥制備研究的一般過程原料藥制備研發(fā)過程一般包括以下六個階段：（一）確定目標化合物：通過文獻調(diào)研、藥效學篩選實驗或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定所需要進行研發(fā)的化合物。對于通過微生物發(fā)酵獲得的原料藥或者從動、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對原材料和工藝過程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保情況等，確定一條可以確保產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線。3. 內(nèi)控標準在獸藥的制備工藝中，起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應過程中無法將其去除或者參與了副反應，對終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要制定相應的內(nèi)控標準對其進行控制。工藝數(shù)據(jù)的報告一般從以下幾個方面考慮：對工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗結(jié)果（包括外觀、熔點、沸點、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說明樣品的批號、生產(chǎn)日期、制備地點。一般情況下應對其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應的結(jié)構(gòu)研究資料。一般來說，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應與工業(yè)化生產(chǎn)時一致。通過對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)進行詳細的研究、分析，獸藥研發(fā)者可以對工藝過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)有一個全面的認識，為終產(chǎn)品的質(zhì)量研究可以提供十分有用的信息。中間體：在原料藥化學合成中產(chǎn)生的、需要進一步的結(jié)構(gòu)改造才能生成原料藥的化合物。五、參考文獻 Q3a Impurities In New Drug Substances Guidance for Industry Drug Product Chemistry，Manufacturing，and Controls Information3. EMEA Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance六、附件B 獸用化學原料藥結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導原則一、原料藥結(jié)構(gòu)確證的一般過程結(jié)構(gòu)確證的一般過程：根據(jù)化合物的結(jié)構(gòu)特征制訂科學、合理、可行的結(jié)構(gòu)確證研究方案，制備符合研究要求的樣品，進行有關(guān)的研究，對各個研究結(jié)果進行綜合分析，確證測試品的結(jié)構(gòu)（包括立體結(jié)構(gòu)）。 外消旋或富集對映體該類獸藥一般可分為以下幾種情況：該類獸藥在進行一般分析時，熱分析研究已經(jīng)提供了獸藥中的結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的信息，如果結(jié)合干燥失重、水分或單晶X衍射(XRSD)等方法的測定結(jié)果，基本上可以達到對獸藥中結(jié)晶水/溶劑以及吸附水/溶劑進行定性、定量的目的。 通過對單糖組成、分子量、糖苷鍵連接方法和連接位置等的分析，可獲得多糖類獸藥的基本結(jié)構(gòu)信息。 獸藥元素組成 核磁共振譜（NMR）此外屬于1HNMR測試的NOESY或NOE（Nuclear Overhauser Effect）試驗，還可給出某些官能團在分子中位置、優(yōu)勢構(gòu)象及構(gòu)型。 目前常用的二維核磁共振譜包括1H1H相關(guān)譜、13C1H相關(guān)譜、13C1H遠程相關(guān)譜等。分子離子峰是確證獸藥分子式的有力證據(jù)，應根據(jù)藥物自身結(jié)構(gòu)特性選擇適宜的離子源，同時盡可能地獲得分子離子峰和較多的、可反映出獸藥結(jié)構(gòu)特征的碎片峰。常用方法為單晶X衍射（XRSD）、核磁共振譜（NMR）、圓二色譜（CD）、旋光光譜（ORD）以及上述的NOESY 或NOE 差譜（主要適用于具有剛性結(jié)構(gòu)的獸藥）等。 該項測試通過測定光學活性物質(zhì)（獸藥）在圓偏振光下的Cotton 效應，根據(jù)Cotton 效應的符號獲得獸藥結(jié)構(gòu)中發(fā)色團周圍環(huán)境的立體化學信息，并與一個絕對構(gòu)型已知的與待測獸藥結(jié)構(gòu)相似化合物（獸藥）的Cotton 效應相比較，即可能推導出待測物（獸藥）的絕對構(gòu)型。 NOESY 或NOE進行連續(xù)多批樣品晶型一致性的研究，是判斷工藝是否穩(wěn)定的依據(jù)之一。但應注意在研磨、壓片的過程中，藥物的晶型可能會改變。 可以獲得測試獸藥中總含水量的信息（吸附水或結(jié)晶水）。5. 其它具有特殊元素獸藥的結(jié)構(gòu)確證（四）參考文獻和對照品對結(jié)構(gòu)確證的意義及要求在結(jié)構(gòu)確證研究中，參考文獻和結(jié)構(gòu)確證用對照品對結(jié)構(gòu)確證具有重要的佐證意義，但不是獸藥結(jié)構(gòu)確證研究的必要條件。對于已有文獻報道的獸藥，結(jié)構(gòu)確證工作可相對簡單，特別是文獻數(shù)據(jù)或?qū)φ掌返臄?shù)據(jù)對結(jié)構(gòu)確證具有一定的參考價值。 分子量精制品：是按申報資料中所用生產(chǎn)工藝制得結(jié)構(gòu)單一制品或在此基礎(chǔ)上經(jīng)進一步純化后所得樣品。獸藥注冊申請人應參照本技術(shù)指導原則闡述的制劑研究的基本思路開展相應的研究工作。（五）質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究已分別制訂相應的技術(shù)指導原則，涉及此部分工作可參照有關(guān)技術(shù)指導原則進行。這些調(diào)整可能會影響到獸藥的體內(nèi)外行為，除重新進行體外研究工作（如溶出度檢查）外，必要時還需要進行有關(guān)臨床研究。（三）臨床使用的便利性臨床使用的便利性也是劑型選擇的重要因素。一些抗菌藥物在劑型選擇時應考慮到盡量減少耐藥菌的產(chǎn)生，延長藥物臨床應用周期。用于畜禽促生長的獸藥，宜選擇預混劑劑型。劑型的選擇和設(shè)計著重考慮以下三個方面：（一）獸藥的理化性質(zhì)和生物學活性獸藥的理化性質(zhì)和生物學活性是劑型選擇的重要依據(jù)。劑型選擇是以對獸藥的理化性質(zhì)、生物學特性及臨床應用需求等綜合分析為基礎(chǔ)的，而這些方面也正是處方及工藝研究中需要關(guān)注的內(nèi)容。制劑研究的基本內(nèi)容一般包括以下幾個方面：（一）劑型的選擇獸藥注冊申請人通過對原料藥理化性質(zhì)及生物學性質(zhì)的考察，根據(jù)臨床治療和應用的需要，選擇適宜的劑型。五、參考文獻 Guidance for Industry Drug Product，Manufacturing，and Controls Information Note For Guidance On Chemistry of The New Active Substance. 手性合成——不對稱合成及其應用科學出版社，國家食品藥品監(jiān)督管理局。2. 結(jié)構(gòu)式結(jié)構(gòu)式是獸藥結(jié)構(gòu)的具體存在形式，是結(jié)構(gòu)確證研究的目的,提供正確的結(jié)構(gòu)式有助于深入理解獸藥的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和制訂測試方案。綜合解析應遵循簡明扼要、有機、合理、深入為原則。獸藥不同研發(fā)階段的參考文獻對獸藥結(jié)構(gòu)確證所起到的佐證作用可能不同。 單晶X衍射（XRSD） 該項測試可推測出測試獸藥的吸附水/溶劑、結(jié)晶水/溶劑以及熔點、有無多晶型存在和熱焓值等信息。 光學顯微鏡法等。 熔點（mp）高分辨質(zhì)譜是通過精確測定分子量確定獸藥分子式，但它不能反映獸藥的純度和結(jié)晶水、結(jié)晶溶劑、殘留溶劑、無機酸根等情況。常用的有氫核磁共振譜（1HNMR）和碳核磁共振譜（13CNMR）等。 通過對獸藥進行紅外吸收光譜測試，可推測出獸藥中可能存在的化學鍵、所含的官能團及其初步的連接方式，獲得獸藥可能的幾何構(gòu)型、晶型、立體構(gòu)象等信息。這種方法可獲得組成獸藥的元素種類及含量，比較測試結(jié)果與理論結(jié)果差值的大小（％），即可初步判定供試品與目標化合物（獸藥）的分子組成是否一致。紅外光譜、核磁共振、化學反應后產(chǎn)物的分析等實驗，可幫助確定糖苷鍵的連接方式及糖苷鍵的位置。 通過氨基酸分析、質(zhì)譜測定、序列分析以及肽圖測繪（含有20 個以上的氨基酸殘基獸藥）等實驗可基本獲得合成多肽獸藥的結(jié)構(gòu)信息。 應進行獸藥在不同結(jié)晶條件下（溶劑、溫度、結(jié)晶速度等）是否存在多種晶型的研究。根據(jù)結(jié)構(gòu)確證的需要，可提供成鹽前后的兩套波譜和試驗數(shù)據(jù)。 其絕對構(gòu)型（或通過衍生物的構(gòu)型）確證常用的方法為：比旋度測定、手性柱色譜（Chiral High Pressure Liquid Chromatography 和Gas Chromatography ，手性HPLC 和GC）、核磁共振（NMR）、單晶X衍射（XRSD）以及旋光色散（Optical Rotatory Dispersion，ORD）、圓二色譜（Circular Dichroism，CD）等，其中單晶X衍射為直接方法，可提供最直接的信息。二、原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的基本內(nèi)容（一）研究方案的制訂獸藥結(jié)構(gòu)千差萬別，制備（獲得）方法也各不相同，因此根據(jù)獸藥的自身結(jié)構(gòu)特征和制備（獲得）方法制訂出合理、可行、有效的結(jié)構(gòu)確證方案，才能有效地進行獸藥的結(jié)構(gòu)研究。已知結(jié)構(gòu)中間體：是指已有文獻報道的中間體。雜質(zhì)的研究可參閱獸用化學藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導原則。在工藝優(yōu)化和放大過程中，中試規(guī)模的工藝在獸藥評價中具有非常重要的意義，該階段是連接實驗室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，是評價原料藥制備工藝可行性、真實性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)，獸藥研發(fā)者應特別重視原料藥的中試放大研究，需要說明的是中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應與工業(yè)化生產(chǎn)一致。理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。（四）中間體的研究及質(zhì)量控制在原料藥制備研究的過程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，其結(jié)果對原料藥制備工藝的穩(wěn)定具有重要意義，也可以為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，同時也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供的重要依據(jù)，對中間體結(jié)構(gòu)進行確證，可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證起輔助作用（詳見原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導原則）。一般來說內(nèi)控標準應重點考慮以下幾個方面：（1）對名稱、化學結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來源，包括生產(chǎn)廠家和簡單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進行特殊反應，對其質(zhì)量應有特別的要求，如：對于必須在干燥條件下進行的反應，需要對起始原料或試劑中的水分含量進行嚴格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對于不符合內(nèi)控標準的起始原料或試劑，應對其精制方法進行研究，這樣有利于對工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進行控制。若所選擇的路線為創(chuàng)新路線，通過對現(xiàn)有的路