【正文】 其劑型的具體情況，選擇評價指標，以進行制劑性能與穩(wěn)定性評價。評價指標應是客觀的、可量化的。量化的評價指標對處方設計、篩選、制劑生產(chǎn)具有重要意義。例如，顆粒的流動性、與輔料混合后的物性變化、物料的可壓性、吸濕性等可作為片劑成型工藝的考察指標的主要內(nèi)容。對于口服固體制劑，有時還需進行溶出度的考察。（三）制劑技術(shù)與制劑設備制劑處方篩選、制劑成型均需在一定的制劑技術(shù)和設備條件下才能實現(xiàn)。在制劑研究過程中，特定的制劑技術(shù)和設備往往可能對成型工藝，以及所使用輔料的種類、用量產(chǎn)生很大影響，應正確選用。固定所用設備及其工藝參數(shù)，以減少批間質(zhì)量差異，以保證獸藥的安全、有效與質(zhì)量穩(wěn)定。先進的制劑技術(shù)以及相應的制劑設備，是提高制劑水平和產(chǎn)品質(zhì)量的重要方面，也應予以關(guān)注。五、直接接觸藥品的包裝材料的選擇在選擇直接接觸藥品的包裝材料時應對同類藥品及其包裝材料進行相應的文獻調(diào)研，證明選擇的可行性。并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進行相應的考察。應符合《藥品包裝材料、容器管理辦法》（暫行）及相關(guān)要求，提供相應的注冊證明和質(zhì)量標準。在某些特殊情況或文獻資料不充分的情況下，應加強藥品與直接接觸藥品的包裝材料的相容性考察。采用新的包裝材料，或特定劑型，在包裝材料的選擇研究中除應進行穩(wěn)定性實驗需要進行的項目外，還應增加相應的特殊考察項目。獸用中藥、天然藥物中試研究技術(shù)指導原則一、概述獸用中藥、天然藥物的中試研究是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進行工藝放大研究的過程。中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)，是藥物研究工作的重要內(nèi)容之一，直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。本指導原則為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場地、設備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導。二、中試研究的作用為保證質(zhì)量標準的制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。通過中試研究，可發(fā)現(xiàn)工藝可行性、勞動保護、環(huán)保、生產(chǎn)成本等方面存在的問題，以降低藥品研發(fā)的風險。三、中試研究的有關(guān)問題中試研究設備應該與生產(chǎn)設備的技術(shù)參數(shù)基本相符。中試樣品如用于臨床研究，應當在符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》條件的車間制備。由于藥品劑型不同，所用生產(chǎn)工藝、設備、生產(chǎn)車間條件以至輔料、包裝等都有很大差異，因此在中試研究中要結(jié)合劑型，特別要考慮如何適應生產(chǎn)的特點開展工作，注意以下問題。（一）規(guī)模與批次投料量、半成品率、成品率是衡量中試研究可行性、穩(wěn)定性的重要指標。一般情況下，中試研究的投料量為制劑處方量(以制成1000個制劑單位計算)的10倍以上。裝量大于或等于100ml的液體制劑應適當擴大中試規(guī)模。以有效成分、有效部位為原料或以全生藥粉入藥的制劑，可適當降低中試研究投料量，但均要達到中試研究的目的。半成品率、成品率應相對穩(wěn)定。中試研究一般需經(jīng)過多批次試驗，以達到工藝穩(wěn)定的目的。申報臨床研究時，應提供至少1批穩(wěn)定的中試研究數(shù)據(jù)，包括批號、投料量、半成品量、輔料量、成品量、成品率等。（二）質(zhì)量控制中試研究過程中應考察各關(guān)鍵工序的工藝參數(shù)及相關(guān)的檢測數(shù)據(jù)，注意建立中間體的內(nèi)控質(zhì)量標準。與樣品含量測定相關(guān)的藥材，應提供所用藥材及中試樣品含測成分含量數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。獸用中藥、天然藥物穩(wěn)定性試驗技術(shù)指導原則一、概述穩(wěn)定性試驗是考察藥物在溫度、濕度、光線、微生物的影響下隨時間變化的規(guī)律，目的是為中藥、天然藥物制劑的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件以及最終藥品有效期的確定提供科學依據(jù)。穩(wěn)定性試驗包括加速試驗與長期試驗。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。中藥制劑的供試品應是放大試驗的產(chǎn)品，其處方與工藝應與大生產(chǎn)一致。每批放大試驗應達到一定的規(guī)模，如片劑10000片以上，大體積包裝的制劑（如靜脈輸液、口服液等）每批放大規(guī)模的數(shù)量至少應為各項試驗所需總量的10倍。特殊品種、特殊劑型所需數(shù)量，根據(jù)情況，靈活掌握。供試品的質(zhì)量標準應與各項基礎研究及臨床驗證所使用的供試品質(zhì)量標準一致。加速試驗與長期試驗所用供試品的容器和包裝材料及包裝方式應與上市產(chǎn)品一致。研究中藥、天然藥物的穩(wěn)定性，要采用專屬性強、準確、精密、靈敏的分析方法并對方法進行驗證，以保證穩(wěn)定性試驗結(jié)果的可靠性。由于放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應在獲得批準后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。二、加速試驗 此項試驗是在超常的條件下進行，其目的是通過加速中藥、天然藥物的化學或物理變化，探討其穩(wěn)定性，為中藥、天然藥物制劑的審評、工藝改進、包裝、運輸及貯存提供必要的資料。供試品要求3批，按市售包裝，在溫度40℃177。2℃，相對濕度75%177。5%的條件下放置6個月。所用設備應能控制溫度177。2℃，相對濕度177。5%，并能對真實溫度與濕度進行監(jiān)測。在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末各取樣一次，按穩(wěn)定性重點考察項目檢測。在上述條件下，如6個月內(nèi)供試品經(jīng)檢測不符合制訂的質(zhì)量標準，則應在中間條件下即溫度30℃177。2℃，相對濕度60%177。5%的情況下進行加速試驗，時間仍為6個月。合劑、流浸膏劑、注射液等含水性介質(zhì)的制劑可不要求相對濕度。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設備應能控制所需的溫度，且設備內(nèi)各部分溫度應該均勻，并適合長期使用。也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設備。 對溫度特別敏感的中藥、天然藥物制劑，預計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類中藥制劑的加速試驗，可在溫度25℃177。2℃，相對濕度60%177。10%的條件下進行，時間為6個月。 合劑、酊劑、浸膏劑及流浸膏劑宜直接采用溫度30177。2℃，相對濕度60%177。5%的條件進行試驗，其他要求與上述相同。對于包裝在半透性容器的中藥制劑，如塑料袋、塑料瓶裝溶液，則應在相對濕度20%177。2%的條件（可用CH3COOH，25℃，%）進行試驗。三、長期試驗 長期試驗是在接近中藥、天然藥物的實際貯存條件下進行，其目的是為制訂中藥、天然藥物的有效期提供依據(jù)。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃177。2℃，相對濕度60%177。10%的條件下放置12個月。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。12個月以后，仍需繼續(xù)考察，分別于18個月、24個月、36個月取樣進行檢測。將結(jié)果與0月比較以確定藥品的有效期。由于實測數(shù)據(jù)的分散性，一般應按95%可信限進行統(tǒng)計分析，得出合理的有效期。如三批統(tǒng)計分析結(jié)果差別較小，則取其平均值為有效期限；若差別較大，則取其最短的為有效期。數(shù)據(jù)表明很穩(wěn)定的藥品，可不作統(tǒng)計分析。 對溫度特別敏感的中藥、天然藥物制劑，長期試驗可在溫度6℃177。2℃的條件下放置12個月，按上述時間要求進行檢測，12個月以后，仍需按規(guī)定繼續(xù)考察，制訂在低溫貯存條件下的有效期。 此外，有些中藥、天然藥物制劑還應考察使用過程中的穩(wěn)定性。四、穩(wěn)定性重點考察項目主要劑型見附表。表中未列入的劑型的考察項目，見獸藥典附錄劑型項下有關(guān)要求。附表 中藥、天然藥物制劑穩(wěn)定性重點考察項目劑 型穩(wěn)定性重點考察項目1. 藥材性狀、鑒別、含量、浸出物、霉變、蟲蛀性狀、鑒別、含量、吸濕性3. 散劑性狀、鑒別、含量、外觀均勻度、水分、粉末細度4. 顆粒劑性狀（吸潮、軟化）、鑒別、含量、粒度、水分、粒度、溶化性5. 片劑性狀、鑒別、含量、崩解時限6. 膠劑性狀、鑒別、含量、水分、溶化性、異物、微生物限度7. 丸劑性狀、鑒別、含量、溶散時限、水分8. 膠囊劑性狀、鑒別、含量、溶散時限、水分9. 合劑（口服液）性狀、鑒別、含量、相對密度、pH值、微生物限度10. 酊劑性狀、鑒別、含量、乙醇量、微生物限度11. 流浸膏劑、浸膏劑性狀、鑒別、含量、相對密度、乙醇量（流浸膏劑）、微生物限度12. 注射劑性狀、鑒別、含量、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、pH值、不溶性微粒、無菌13. 灌注劑性狀、鑒別、含量、pH值、無菌獸用中藥、天然藥物質(zhì)量標準分析方法驗證指導原則一、概述獸用中藥、天然藥物質(zhì)量標準分析方法驗證的目的是為了證明所采用的方法是否適合于相應檢測的要求。中藥、天然藥物在建立質(zhì)量標準、處方工藝等變更或改變原分析方法時，均需對分析方法進行驗證。方法驗證過程和結(jié)果均應記載在獸藥標準起草說明或修訂說明中。 需驗證的分析項目有：鑒別試驗、限量檢查、含量測定以及中藥、天然藥物制劑中其他需控制成分（如殘留物、添加劑等）的測定。另外，在中藥制劑溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量等檢測方法也應作必要驗證。驗證內(nèi)容有：準確度、精密度(包括重復性、中間精密度和重現(xiàn)性)、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性和系統(tǒng)適用性等。應視具體方法擬訂驗證的內(nèi)容。附表中列出的分析項目和相應的驗證內(nèi)容可供參考。二、方法驗證的具體內(nèi)容（一）準確度 準確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。準確度應在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。用于定量測定的分析方法均需做準確度驗證?？捎靡阎兌鹊膶φ掌纷黾訕踊厥諟y定，即于已知被測成分含量的供試品中再精密加入一定量的已知純度的被測成分對照品，依法測定。用實測值與供試品中含被測成分量之差，除以加入對照品量計算回收率。回收率%= 式中：A為供試品所含被測成分量； B為加入對照品量； C為實測值。在加樣回收試驗中，應注意對照品的加入量與供試品中被測成分含有量之和必須在標準曲線線性范圍之內(nèi)；應注意加入對照品的時間（供試品預處理前）；對照品的加入量要適當，過小則引起較大的相對誤差，過大則干擾成分相對減少，真實性差。 在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度的供試品，用6個測定結(jié)果進行評價；或設計3個不同濃度，每個濃度分別制備3份供試品溶液進行測定，用9個測定結(jié)果進行評價，一般中間濃度加入量與所取供試品含量之比控制在1:1左右。應報告供試品取樣量、供試品中含有量、對照品加入量、測定結(jié)果和回收率(％)計算值，以及回收率(％)的相對標準偏差（RSD％）或可信限。（二） 精密度 精密度系指在規(guī)定的測試條件下，同一個均勻供試品，經(jīng)多次取樣測定所得結(jié)果之間的接近程度。精密度一般用偏差、標準偏差或相對標準偏差表示。 用于定量測定的分析方法均應考察方法的精密度。精密度包括重復性、中間精密度和重現(xiàn)性。 在相同操作條件下，由一個分析人員在較短的間隔時間內(nèi)測定所得結(jié)果的精密度稱為重復性。在規(guī)定范圍內(nèi)，取同一濃度的供試品，用6個測定結(jié)果進行評價；或設計3個不同濃度，每個濃度各分別制備3份供試品溶液進行測定，用9個測定結(jié)果進行評價。 在同一個實驗室，不同時間由不同分析人員用不同設備測定結(jié)果之間的精密度，稱為中間精密度。 為考察隨機變動因素對精密度的影響，應進行中間精密度試驗。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設備等。在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。當分析方法將被法定標準采用時，應進行重現(xiàn)性試驗。例如，建立獸藥典分析方法時應通過不同實驗室的復核檢驗得出重現(xiàn)性結(jié)果，復核檢驗的目的、過程、重現(xiàn)性結(jié)果均應記載在起草說明中。應注意重現(xiàn)性試驗用的樣品本身的質(zhì)量均勻性和貯存運輸中的環(huán)境影響因素，以免影響重現(xiàn)性結(jié)果。 均應報告標準偏差、相對標準偏差或可信限。（三）專屬性專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出藥材、飲片、藥材提取物或制劑中被測成分的特性。鑒別、限量檢查、含量測定等方法均應考察其專屬性。如方法不夠?qū)伲瑧捎闷渌椒ㄓ枰匝a充。鑒別應能與可能共存的物質(zhì)或結(jié)構(gòu)相似化合物區(qū)分。不含被測成分的供試品，以及結(jié)構(gòu)相似或組分中的有關(guān)化合物，均不得干擾測定。顯微鑒別、色譜及光譜鑒別等應附相應的代表性圖像或圖譜。 以不含被測成分的供試品(除去含待測成分藥材或不含待測成分的模擬復方)試驗說明方法的專屬性。色譜法和其他分析方法，應附代表性圖譜，并標明主成分在圖中的位置，以空白對照（除去含待測成分藥材或不含待測成分的模擬復方）試驗說明方法的專屬性。色譜法中的分離度應符合要求，必要時可采用二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，對色譜峰進行定性檢查。（四）檢測限 檢測限系指供試品中被測物能被檢測出的最低量。確定檢測限常用的方法如下。 用一系列已知濃度的供試品進行分析，試驗出能被可靠地檢測出的最低濃度或量?？捎糜诜莾x器分析方法，也可用于儀器分析方法。 僅適用于能顯示基線噪音的分析方法，即把已知低濃度供試品測出的信號與空白樣品測出的信號進行比較，算出能被可靠地檢測出的最低濃度或量。一般以信噪比為3∶1或2∶1時相應濃度或注入儀器的量確定檢測限。 應附測試圖譜，說明測試過程和檢測限結(jié)果。（五）定量限 定量限系指供試品中被測成分能被定量測定的最低量，其測定結(jié)果應具一定準確度和精密度。用于限量檢查的定量測定的分析方法均應確定定量限。 常用信噪比法確定定量限。一般以信噪比為10∶1時相應的濃度或注入儀器的量進行確定。（六）線性線性系指在設計的范圍內(nèi)，測試結(jié)果與供試品中被測物濃度直接呈正比關(guān)系的程度。 應在規(guī)定的范圍內(nèi)測定