【正文】 在最小起始量至最大劑量之間設(shè)若干組，組間劑量根據(jù)藥物毒性大小和研究人員的經(jīng)驗確定。對于毒性較小者可少設(shè)幾個組，對于作用較強、毒性較大者，則應(yīng)縮小劑距多設(shè)幾個組。一般情況下，至少設(shè)置5個劑量組，每組至少6－8人，且各組中還應(yīng)另外包括至少2名受試者接受安慰劑，與試驗藥進行對照觀察。對于關(guān)鍵劑量組或可能產(chǎn)生毒性作用的劑量組，應(yīng)考慮增加接受安慰劑的受試者例數(shù)，甚至可以采取與試驗藥物相同的例數(shù)。　　(4)試驗原則　　　耐受性試驗必須在國家食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的國家藥品臨床研究機構(gòu)（Ⅰ期）進行。　　各劑量組按劑量由低向高遞增進行，在前一劑量組給藥結(jié)束，臨床觀察及實驗室檢查報告全部獲得結(jié)果后，如未顯示不能接受的不良反應(yīng)時，方可進入下一劑量組試驗?！∶棵茉囌咧荒芙邮芤粋€劑量的試驗，不得對同一受試者進行劑量遞增試驗或連續(xù)給藥，不得多個劑量組同時進行?！　∪缭谶f增至設(shè)定的最大劑量時無受試者、臨床試驗研究者或者臨床不能接受的任何不良反應(yīng)發(fā)生，則可結(jié)束耐受性試驗。如尚未達到設(shè)定的最大劑量時已出現(xiàn)不能接受的不良反應(yīng)時，則應(yīng)中止耐受性試驗。此時，前一組劑量即為耐受劑量?！　蝿┠褪苄栽囼炇茉囌咭话悴灰送瑫r進行藥代動力學試驗，但在確保試驗結(jié)果不受影響及受試者的安全性的條件下，也可以同時進行?！。?）觀察指標及觀察時間　　觀察指標：每次給藥后應(yīng)觀察受試者的生命體征、臨床癥狀/體征，同時測定12導聯(lián)心電圖以及血、尿常規(guī)、肝、腎功能等生化檢驗。此外，由于藥物藥理/毒理作用不同，尚需包括某些特殊實驗室檢查與特殊檢查等，特別是針對不同動物種屬的不同毒性表現(xiàn)以及動物所不能表現(xiàn)的在人體可能產(chǎn)生的毒性而需要考慮的各種觀察指標。如頭孢菌素應(yīng)增加與出、凝血試驗有關(guān)的指標?！∮^察時間：受試前1日觀察上述全部項目，受試后觀察時間根據(jù)給藥途徑而定，一般要求如下：　　 口服或肌注給藥：根據(jù)藥物臨床前的藥理毒理及藥代動力學研究結(jié)果、已有的試驗結(jié)果和不同類別藥物的特點對各觀察指標制訂各自的觀察時間，并說明依據(jù)。　　　 靜脈給藥：增加給藥結(jié)束時觀察臨床癥狀及體檢，其他同口服給藥?！　√厥庵笜耍焊鶕?jù)具體情況確定其觀察時間，并需說明依據(jù)?！　　‘敵霈F(xiàn)不良反應(yīng)或?qū)嶒炇覚z查等異常時，需追蹤至不良反應(yīng)消失以及實驗室檢查等恢復正常為止。　2）多劑耐受性試驗　　　在單劑耐受性試驗結(jié)束并確認受試者的安全性后，才可進行多劑耐受性試驗?！　《鄤┠褪苄栽囼灥氖茉囌哌x擇、劑量確定、分組、試驗原則、觀察指標和觀察時間等可參照單劑耐受性試驗的要求，但應(yīng)進行必要的修改，并說明依據(jù)。多劑耐受性試驗的劑量一般應(yīng)包括臨床擬推薦的最高劑量?！　。ǘ┧幋鷦恿W試驗　　藥代動力學（pharmacokinetics）試驗?zāi)康臑殛U明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄規(guī)律，為制訂合理的臨床方案提供依據(jù)?！】咕幬锏乃幋鷦恿W試驗內(nèi)容及要求詳見《化學藥物臨床藥代動力學研究技術(shù)指導原則》，但要更加關(guān)注抗菌藥物的特點?！　　∫话愣裕】抵驹刚叩膯未魏投啻谓o藥的藥代動力學試驗、進食對口服制劑藥代動力學的影響應(yīng)首先進行，并應(yīng)在開始病種、劑量等探索試驗前予以完成。藥代動力學/藥效動力學試驗、藥物代謝產(chǎn)物的藥代動力學試驗、目標適應(yīng)癥患者的藥代動力學試驗、特殊人群的藥代動力學試驗、藥物－藥物的藥代動力學相互作用研究可在隨后陸續(xù)進行?！。ㄈ┧幋鷦恿W/藥效動力學試驗(PK/PD)　 藥代動力學試驗可以闡明藥物在人體的吸收、分布、代謝和排泄的規(guī)律，充分反映特定部位藥物濃度與持續(xù)時間的動態(tài)關(guān)系，但不能反映藥代參數(shù)與抗菌作用之間的關(guān)系。藥效動力學(pharmacodynamics)可以確定抗菌藥物劑量/濃度與其抗菌效果的動態(tài)關(guān)系。藥代動力學/藥效動力學試驗是將濃度、時間和抗菌效果結(jié)合起來研究在特定劑量/濃度和特定給藥方法下抗菌效果的時間過程，可以評價特定部位的藥物濃度與目標微生物的體外敏感性和臨床結(jié)果的關(guān)系。通常情況下，血液藥物濃度與最低抑菌濃度有關(guān)。此外，可以將藥物濃度－時間－效應(yīng)關(guān)系轉(zhuǎn)化為單一的藥物暴露量測定（如藥物濃度高于最低抑菌濃度的時間（TMIC））與微生物和/或臨床結(jié)果相聯(lián)系，以確定最佳的給藥方案。藥效學變量（例如AUC/MIC、Cmax/MIC、TMIC）的選擇將取決于抗菌作用的機制。整個藥物開發(fā)計劃中都應(yīng)當進行PK/PD評價,其具體的試驗方法應(yīng)根據(jù)不同藥物的特點而選擇?！⊥ㄟ^藥代動力學/藥效動力學試驗，要盡可能明確抗菌藥物的作用特點，盡可能區(qū)分其是屬于時間依賴性(Timedependent)還是屬于濃度依賴性(Concentrationdependent)抗菌藥物?！。ㄋ模┨剿骱痛_證臨床試驗　1．目的及內(nèi)容　　臨床試驗的目的是探索并確證藥物對目標適應(yīng)證患者的療效和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準提供充分的依據(jù)。　　　探索性試驗對劑量的探索采用不同劑量設(shè)計以初步評價藥物劑量—效應(yīng)關(guān)系，對適應(yīng)證的探索采用平行劑量—效應(yīng)設(shè)計以確定藥物對目標適應(yīng)證的劑量—效應(yīng)關(guān)系。探索性試驗應(yīng)根據(jù)具體的目的，充分考慮藥物特點、劑型、疾病狀態(tài)及人群差異等因素，采用靈活可變的多種方法進行設(shè)計并對數(shù)據(jù)進行分析，包括隨機盲法對照試驗。探索性試驗要有足夠的樣本量?！　?。及性試驗索并確對安全性和有效性做出評價，對可能的危險提