【正文】 （五）食用動物產(chǎn)品的安全性劑型的選擇要考慮食用動物產(chǎn)品的安全性。對存在明顯肝臟首過效應(yīng)的藥物，可考慮制成非口服給藥途徑的制劑。制劑研究是一個循序漸進、不斷完善的過程，制劑研發(fā)中需注意制劑研究與相關(guān)研究工作的緊密結(jié)合。為實現(xiàn)制劑工業(yè)化生產(chǎn)，保證生產(chǎn)中獸藥質(zhì)量穩(wěn)定，必須進行工藝放大研究，必要時對處方、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)設(shè)備等進行調(diào)整。如果劑型選擇不當(dāng)，處方、工藝設(shè)計不合理，對產(chǎn)品質(zhì)量會產(chǎn)生一定的影響，甚至影響到產(chǎn)品的療效及安全性。獸藥的物理常數(shù)一般包括熔點、沸點、沸程、凝點、折光率、粘度、相對密度、溶解度、比旋度、紫外吸收系數(shù)等。 分子式結(jié)構(gòu)確證用對照品和測試樣品應(yīng)在同一儀器上采用相同的測試條件進行測試，其純度應(yīng)不低于精制品純度，以保證結(jié)構(gòu)確證用對照品對獸藥結(jié)構(gòu)確證的支持。 其他方法 該方法可獲得測試獸藥中結(jié)晶水或溶劑、吸附水或溶劑的信息。 熱分析3. 獸藥晶型的研究在獸藥研發(fā)過程中，多晶型現(xiàn)象是普遍存在的，其中有部分獸藥因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特別是水溶性差的口服固體獸藥。如能得知獸藥旋光的可測范圍，則在一系列反應(yīng)后，獸藥絕對構(gòu)型可從用于制備該獸藥的底物構(gòu)型推導(dǎo)得到。手性獸藥絕對構(gòu)型的測試，建議采用單晶X 射線四園衍射儀，CuKα靶，衍射實驗的θ角范圍不低于57176。 粉末X衍射（PXRD）DEPT（Distortionless Enhancement by Polarization Transfer）譜可進一步明確碳原子屬于伯碳、仲碳、叔碳或季碳。由于糊劑自身有吸收，因此應(yīng)根據(jù)獸藥的結(jié)構(gòu)特點對糊劑的種類進行選擇。 紫外吸收光譜（UV）10. 其它對于上述未提及的具有特殊結(jié)構(gòu)，需特殊方法進行說明、確證的獸藥，可根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，制訂能反映獸藥自身結(jié)構(gòu)特征的方法進行結(jié)構(gòu)研究。質(zhì)譜是多肽獸藥結(jié)構(gòu)確證的重要手段，紫外、紅外、核磁共振、多種流動相HPLC、比旋度測定等方法亦可對的結(jié)構(gòu)確證提供幫助。 應(yīng)明確藥物晶型的類型和純度。分子中母核的結(jié)構(gòu)為已知并在可提供明確證據(jù)證明原分子母核結(jié)構(gòu)在半合成全過程中未發(fā)生改變的前提下，適當(dāng)簡化對母核部分結(jié)構(gòu)的確證工作，僅對新引入的基團結(jié)構(gòu)進行確證。 獸藥分子中含有多個不對稱因素應(yīng)對其絕對構(gòu)型、對映體純度（非對映體純度）進行相關(guān)的研究，并盡可能提供更多的構(gòu)型確證信息。對于結(jié)構(gòu)比較特殊的獸藥，也可采用制備衍生物的方法間接證明藥物的結(jié)構(gòu)。溶劑：在原料藥制備中用于制備溶液或混懸液的無機或有機液體。（八）工藝的綜合分析在原料藥制備研究的過程中，工藝的綜合分析也是一個重要的方面，通過綜合分析可以使獸藥研發(fā)者對整個工藝的利弊有一個明確的認識，同時也有利于藥品評價工作。一般來說，對于創(chuàng)新獸藥、劑量較小的獸藥（如：單劑量為微克級的獸藥）可采用（a）的要求；對于發(fā)酵、提取的獸藥可采用（b）的要求；一般的合成獸藥可采用（b）或（c）的要求。4. 中間體的再精制對于不符合標準的中間體，應(yīng)對其再精制的方法進行研究。結(jié)構(gòu)研究：一般來說應(yīng)進行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時進行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。對關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體質(zhì)量進行控制，對工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。在獸藥研發(fā)過程中，原料藥的制備工藝研究是一個不斷探索和完善的動態(tài)過程，獸藥研發(fā)者需要對制備工藝不斷地進行試驗，反復(fù)進行優(yōu)化，以達到獲得一個可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線。對由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時應(yīng)進行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法，對具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對映體異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的限度，同時應(yīng)對該起始原料在制備過程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。（六）中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)：通過對中試、工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為獸藥的制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。獸用化學(xué)原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則A 獸用化學(xué)原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用化學(xué)原料藥的制備是獸藥研究和開發(fā)的基礎(chǔ)，是獸藥研發(fā)的起始階段，其主要目的是為獸藥研發(fā)過程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供詳細的信息，為工業(yè)化生產(chǎn)提供穩(wěn)定、可行的生產(chǎn)工藝，為上市獸藥的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。定量當(dāng)質(zhì)量標準中某一項目分析方法發(fā)生改變時，如采用高效液相色譜法測定含量時，檢測波長發(fā)生改變，則需要重新提供檢測限、專屬性、準確度、精密度、線性等相應(yīng)的方法學(xué)研究資料，證明修訂后分析方法的合理性、可行性。系統(tǒng)適用性便是對整個系統(tǒng)進行評估的指標。液相色譜法中典型的變動因素有：流動相的組成比例或pH值，不同廠牌或不同批號的同類型色譜柱，柱溫，流速及檢測波長等。20％。以測得的響應(yīng)信號作為被測物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線性，再用最小二乘法進行線性回歸。 常用信噪比法確定定量限。（五）定量限 檢測限系指供試品中被測物能被檢測出的最低量。 均應(yīng)報告標準偏差、相對標準偏差或可信限。變動因素為不同日期、不同分析人員、不同設(shè)備等。應(yīng)報告供試品取樣量、供試品中含有量、對照品加入量、測定結(jié)果和回收率(％)計算值，以及回收率(％)的相對標準偏差（RSD％）或可信限。 準確度系指用該方法測定的結(jié)果與真實值或參考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。 需驗證的分析項目有：鑒別試驗、限量檢查、含量測定以及中藥、天然藥物制劑中其他需控制成分（如殘留物、添加劑等）的測定。13. 灌注劑9. 合劑（口服液）5. 片劑1. 藥材四、穩(wěn)定性重點考察項目主要劑型見附表。10%的條件下放置12個月。2%的條件（可用CH3COOH10%的條件下進行，時間為6個月。加速試驗，建議采用隔水式電熱恒溫培養(yǎng)箱（20～60℃）。所用設(shè)備應(yīng)能控制溫度177。由于放大試驗比大規(guī)模生產(chǎn)的數(shù)量要小，故申報者應(yīng)在獲得批準后，從放大試驗轉(zhuǎn)入大規(guī)模生產(chǎn)時，對最初通過生產(chǎn)驗證的三批大規(guī)模生產(chǎn)的產(chǎn)品仍需進行加速試驗與長期穩(wěn)定性試驗。穩(wěn)定性試驗包括加速試驗與長期試驗。裝量大于或等于100ml的液體制劑應(yīng)適當(dāng)擴大中試規(guī)模。本指導(dǎo)原則為中試研究規(guī)模、批次、樣品質(zhì)量、中試場地、設(shè)備等相關(guān)內(nèi)容提供技術(shù)指導(dǎo)。先進的制劑技術(shù)以及相應(yīng)的制劑設(shè)備，是提高制劑水平和產(chǎn)品質(zhì)量的重要方面，也應(yīng)予以關(guān)注。制劑處方設(shè)計、輔料篩選、成型技術(shù)、制劑設(shè)備等的優(yōu)選應(yīng)根據(jù)不同藥物及其劑型的具體情況，選擇評價指標，以進行制劑性能與穩(wěn)定性評價。如采用單因素比較法，正交設(shè)計、均勻設(shè)計或其他適宜的方法。在制劑成型工藝的研究中，應(yīng)重視輔料的選擇和新輔料的應(yīng)用。（一）制劑處方前研究制劑處方前研究是制劑成型研究的基礎(chǔ)，其目的是保證藥物的穩(wěn)定、有效，并使制劑處方和制劑工藝適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)的要求。在選擇劑型時需充分考慮其安全性，應(yīng)在比較劑型因素產(chǎn)生療效增益的同時，關(guān)注可能產(chǎn)生的安全隱患（包括毒性和副作用）。在中藥、天然藥物制劑的研究中，鼓勵采用新技術(shù)、新工藝、新輔料。但應(yīng)考慮方法適用的范圍，因素、水平設(shè)置的合理性，避免方法上的錯誤。單方或復(fù)方提取、純化的評價指標應(yīng)考慮其多成分作用的特點，既要重視傳統(tǒng)用藥經(jīng)驗、組方理論，充分考慮藥物作用的物質(zhì)基礎(chǔ)不清楚的現(xiàn)狀；又要盡力改善制劑狀況，以滿足臨床用藥要求。一般應(yīng)考慮：擬制成的劑型與服用量、有效成分與去除成分的性質(zhì)、后續(xù)制劑成型工藝的需要、生產(chǎn)的可行性、環(huán)保問題等。三、工藝條件工藝路線初步確定后，對采用的工藝方法，應(yīng)進行科學(xué)、合理的試驗設(shè)計，對工藝條件進行優(yōu)化。工藝路線的設(shè)計應(yīng)以保證其安全性和有效性為前提，一般應(yīng)考慮處方的特點和藥材的性質(zhì)，制劑的類型與臨床用藥要求，大生產(chǎn)的可行性與生產(chǎn)成本，以及環(huán)境保護的要求。含揮發(fā)性成分的藥材應(yīng)注意粉碎溫度；含糖或膠質(zhì)較高且柔軟的藥材應(yīng)注意粉碎方法；毒性藥材應(yīng)單獨粉碎。（三）炮炙是指將凈制、切制后的藥材進行火制、水制或水火共制等。在完成藥材的鑒定與檢驗之后，應(yīng)根據(jù)處方對藥材的要求以及藥材質(zhì)地、特性的不同和提取方法的需要，對藥材進行必要的炮制與加工，即凈制、切制、炮炙、粉碎等。當(dāng)藥材質(zhì)量隨產(chǎn)地不同而有較大變化時，應(yīng)固定產(chǎn)地。二、鑒定與檢驗中藥材品種繁多，來源復(fù)雜，即使同一品種，由于產(chǎn)地、生態(tài)環(huán)境、栽培技術(shù)、加工方法等不同，其質(zhì)量也有明顯的差別；中藥飲片、提取物、有效成分等原料也可能存在一定的質(zhì)量問題。為了保證制劑質(zhì)量，應(yīng)對制劑的原料進行鑒定和檢驗。當(dāng)藥材質(zhì)量隨采收期不同而有明顯變化時，應(yīng)注意采收期。（一）凈制即凈選加工，是藥材的初步加工過程。常用的方法有炒、炙、煨、煅、蒸、煮、燙、燉、制、水飛等。獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物提取純化工藝研究是指根據(jù)臨床用藥和制劑要求，用適宜的溶劑和方法從凈藥材中富集有效成分、除去雜質(zhì)的過程。在此基礎(chǔ)上，還要充分注意工藝的科學(xué)性與先進性。影響工藝的因素通常是多方面的，因此，工藝的優(yōu)選應(yīng)采用準確、簡便、具有代表性、可量化的綜合性評價指標與合理的方法，對多因素、多水平同時進行考察。還應(yīng)通過有針對性的試驗，考察各步驟有關(guān)指標的情況，以評價各步驟工藝的合理性，選擇可行的工藝條件，確定適宜的工藝參數(shù)，從而確保生產(chǎn)工藝和藥品質(zhì)量的穩(wěn)定。在評價指標的選擇上，應(yīng)結(jié)合品種的具體情況，探討能夠?qū)ζ浒踩?、有效、質(zhì)量可控作出合理判斷的綜合評價指標，必要時可采用生物學(xué)指標等。例如，因素、水平選擇不當(dāng)，樣本量不符合要求，指標選擇不合理，評價方法不妥，適用對象不符等。二、劑型選擇（一） 選擇依據(jù)藥物必須制成適宜的劑型，采用一定的給藥途徑接觸或?qū)霗C體才能發(fā)揮療效。（二）需要注意的問題。一般在制劑處方確定之前，應(yīng)針對不同藥物劑型的特點及其制劑要求，進行制劑處方前研究。所用輔料應(yīng)符合藥用要求。四、制劑成型工藝研究制劑成型工藝研究是按照制劑處方研究的內(nèi)容，將經(jīng)制劑原料與輔料進行加工處理，采用客觀、合理的評價指標進行篩選，確定適宜的輔料、工藝和設(shè)備，制成一定的劑型并形成最終產(chǎn)品的過程。評價指標應(yīng)是客觀的、可量化的。五、直接接觸藥品的包裝材料的選擇在選擇直接接觸藥品的包裝材料時應(yīng)對同類藥品及其包裝材料進行相應(yīng)的文獻調(diào)研，證明選擇的可行性。二、中試研究的作用為保證質(zhì)量標準的制訂、穩(wěn)定性考察、藥理毒理和臨床研究結(jié)果的可靠，所用樣品都應(yīng)經(jīng)中試研究確定的工藝制備而成。以有效成分、有效部位為原料或以全生藥粉入藥的制劑，可適當(dāng)降低中試研究投料量，但均要達到中試研究的目的。加速試驗與長期試驗要求用三批供試品進行。二、加速試驗2℃，相對濕度177。箱內(nèi)放置具有一定相對濕度飽和鹽溶液的干燥器，設(shè)備應(yīng)能控制所需的溫度，且設(shè)備內(nèi)各部分溫度應(yīng)該均勻，并適合長期使用。25℃，%）進行試驗。每3個月取樣一次，分別于0個月、3個月、6個月、9個月、12個月，按穩(wěn)定性重點考察項目進行檢測。表中未列入的劑型的考察項目，見獸藥典附錄劑型項下有關(guān)要求。性狀、鑒別、含量、浸出物、霉變、蟲蛀性狀、鑒別、含量、崩解時限性狀、鑒別、含量、相對密度、pH值、微生物限度性狀、鑒別、含量、pH值、無菌另外，在中藥制劑溶出度、釋放度等檢查中，其溶出量等檢測方法也應(yīng)作必要驗證。準確度應(yīng)在規(guī)定的范圍內(nèi)測試。（二） 精密度 用于定量測定的分析方法均應(yīng)考察方法的精密度。在不同實驗室由不同分析人員測定結(jié)果之間的精密度，稱為重現(xiàn)性。（三）專屬性專屬性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正確測定出藥材、飲片、藥材提取物或制劑中被測成分的特性。確定檢測限常用的方法如下。一般以信噪比為10∶1時相應(yīng)的濃度或注入儀器的量進行確定。必要時，響應(yīng)信號可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進行線性回歸計算。 范圍系指能達到一定精密度、準確度和線性，測試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。（八）耐用性氣相色譜法變動因素有：不同廠牌或批號的色譜柱、固定相，不同類型的擔(dān)體，柱溫，進樣口和檢測器溫度等。系統(tǒng)適用性試驗參數(shù)的設(shè)置需根據(jù)被驗證方法類型而定。 項目 內(nèi)容限度本指導(dǎo)原則是一個通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動、植物中提取的獸用原料藥的研制，包括新獸藥、進口獸藥和已有國家標準的獸藥，經(jīng)微生物發(fā)酵得到的獸藥也可參考該指導(dǎo)原則的要求。三、原料藥制備研究的一般內(nèi)容（一）工藝的選擇制備工藝選擇的目的是通過對擬合成的目標化合物的文獻調(diào)研，設(shè)計或選擇合理的合成路線；對所選擇的路線進行初步分析，對該化合物的國內(nèi)外研究情況、知識產(chǎn)權(quán)狀況有一個總體的認識；對所采用的工藝有一個初步的評價，也為獸藥的評價提供可靠依據(jù)，這個階段是原料藥制備工藝研究的必然階段。2. 溶劑、試劑的選擇一般來說應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機溶劑的選擇一般避免使用一類溶劑，控制使用二類溶劑，同時應(yīng)對所用試劑、溶劑的毒性進行說明，這樣有利于在生產(chǎn)過程中進行控制，也有利于勞動保護。在這個重復(fù)完善的過程中，積累充足的實驗數(shù)據(jù)對判斷工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義，同時也可以為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。對于一般中間體的質(zhì)量要求可相對簡單，對其質(zhì)量可以進行定量控制。理化常數(shù)研究一般包括：熔點、沸點、比旋度、溶解性等。（五）工藝的優(yōu)化與中試放大在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實驗室階段過渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時對評價工藝路線的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。原料藥的工藝優(yōu)化過程是一個動態(tài)的過程，隨著工藝路線的不斷優(yōu)化，反應(yīng)條件、所使用的起始原料、試劑或溶劑的規(guī)格等會發(fā)生改變，研發(fā)者應(yīng)注意這些改變對產(chǎn)品的晶型或者質(zhì)量的影響，因此應(yīng)對重要的變化，如：所使用的起始原料、關(guān)鍵試劑的種類或規(guī)格、重要的反應(yīng)條件、產(chǎn)品的精制方法等發(fā)生改變前后對產(chǎn)品晶型的影響以及可能引入新的雜質(zhì)情況進行說明，并對變化前后產(chǎn)品的質(zhì)量進行比較。獸藥研發(fā)者在以上研究的基礎(chǔ)上，經(jīng)對實驗室工藝、中試工藝、工業(yè)化生產(chǎn)工藝這三個階段的深入研究，應(yīng)對整個工藝有一個全面的認識，對原料藥的制備工藝從工藝路線、反應(yīng)條件、產(chǎn)品質(zhì)量、經(jīng)濟效益、環(huán)境保護、勞動保護等方面進行綜合