【正文】 凈制后的藥材稱為“凈藥材”。原料的鑒定與檢驗以法定標準為依據(jù)，現(xiàn)行的法定標準包括《中華人民共和國獸藥典》與農(nóng)業(yè)部頒發(fā)標準，同時也認可醫(yī)藥部門現(xiàn)行有效標準。多來源的藥材除必須符合質(zhì)量標準的要求外，一般應(yīng)固定品種。除少數(shù)藥材鮮切、干切外，一般需經(jīng)過軟化處理，使藥材利于切制。本指導(dǎo)原則為此提供技術(shù)指導(dǎo)。一般需對溶媒、溫度、處理次數(shù)、處理時間等工藝條件進行選擇、優(yōu)化。對于主要影響因素、水平取值，一般應(yīng)注意結(jié)合被研究對象特點，根據(jù)預(yù)試驗結(jié)果設(shè)計。中藥有效成分復(fù)雜，各成分溶解性、化學穩(wěn)定性、在體內(nèi)的吸收、分布、代謝、排泄過程也各不相同，應(yīng)根據(jù)藥物的性質(zhì)選擇適宜的劑型。（二）輔料的選擇輔料除具有賦予制劑成型的作用外，還可能改變藥物的理化性質(zhì)，調(diào)控藥物在體內(nèi)的釋放過程，影響甚至改變藥物的臨床療效、安全性和穩(wěn)定性等。在制劑過程中，對于含有有毒藥物以及用量小而活性強的藥物，應(yīng)特別注意其均勻性。獸用中藥、天然藥物中試研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用中藥、天然藥物的中試研究是指在實驗室完成系列工藝研究后，采用與生產(chǎn)基本相符的條件進行工藝放大研究的過程。與樣品含量測定相關(guān)的藥材，應(yīng)提供所用藥材及中試樣品含測成分含量數(shù)據(jù)，并計算轉(zhuǎn)移率。2℃，相對濕度75%177。 對溫度特別敏感的中藥、天然藥物制劑，預(yù)計只能在冰箱（4～8℃）內(nèi)保存使用，此類中藥制劑的加速試驗，可在溫度25℃177。供試品三批，市售包裝，在溫度25℃177。4. 顆粒劑12. 注射劑 B為加入對照品量；顯微鑒別、色譜及光譜鑒別等應(yīng)附相應(yīng)的代表性圖像或圖譜?？捎糜诜莾x器分析方法，也可用于儀器分析方法。（七）范圍如果測試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫明。當原藥提取工藝或制劑工藝發(fā)生改變時，含量測定方法的專屬性就需要再進行驗證，以證明含量測定方法中發(fā)生的成分變化對主成份的測定無干擾。? ? ? + + + ? ? ? + +（二）起始原料、試劑的選擇原則主要分為起始原料的選擇，溶劑、試劑的選擇，內(nèi)控標準等三部分。一般來說，由于關(guān)鍵中間體對終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對其質(zhì)量進行控制有較大意義。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC 等方法，對其在反應(yīng)過程中進行定量或定性控制。制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)一般要從以下幾個方面考慮：、試劑、中間體（七）“三廢”處理在原料藥制備研究的過程中，“三廢”的處理應(yīng)符合國家對環(huán)境保護的要求。結(jié)構(gòu)確證的方案應(yīng)根據(jù)獸藥自身的結(jié)構(gòu)特點制訂，以下是對不同結(jié)構(gòu)類型獸藥的測試方案作一簡要概述。對于某些波譜測定有困難或不易說明獸藥結(jié)構(gòu)的鹽或復(fù)合物，測定藥物的有機酸根或有機堿基的波譜，并結(jié)合其它試驗項目亦可對其結(jié)構(gòu)確證提供有效的信息。獸藥結(jié)構(gòu)中如有半胱氨酸，應(yīng)明確其狀態(tài)（氧化態(tài)或還原態(tài)），對含有多個半胱氨酸的多肽獸藥，應(yīng)明確二硫鍵正確連接位點。對于因獸藥自身結(jié)構(gòu)特征而難于進行元素分析時，在保證高純度情況下可采用高分辨質(zhì)譜方法獲得獸藥元素組成的相關(guān)信息。核磁共振測試的重要參數(shù)有：化學位移（δ）、偶合常數(shù)（J 值）、峰形、積分面積等。 其它核磁共振譜 單晶X衍射（XRSD） 其他方法 結(jié)構(gòu)相同但不同晶型的獸藥其熔點可能存在一定的差異，熔點也可以用于晶型研究。 原子發(fā)射光譜法、原子吸收分光光度法（ Atomic Emission Spectrophotometry、Atomic Absorption Spectrophotometry，AES 、AAS） 可用含有多種金屬離子的獸藥中無機微量元素的含量分析。簡明扼要即是以簡潔的語言給出不同方法對獸藥結(jié)構(gòu)確證的結(jié)果，應(yīng)避免過多的基本理論解說和繁雜的推導(dǎo)；有機是對不同方法所得的同一獸藥結(jié)構(gòu)不同方面信息的綜合歸納，以求獲得獸藥較完整的結(jié)構(gòu)信息；合理即是對數(shù)據(jù)進行合理的歸屬、解析，不牽強附會；深入即是在現(xiàn)有解析結(jié)果的基礎(chǔ)上，根據(jù)相互間的關(guān)系，獲得與藥物結(jié)構(gòu)有關(guān)的更深層次的信息，以求得對獸藥結(jié)構(gòu)的完整認識。獸用化學藥物制劑研究基本技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述藥物必須制成適宜的劑型才能用于臨床。質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考察是處方篩選和工藝優(yōu)化的重要的科學基礎(chǔ)，同時，處方及工藝研究中獲取的信息為獸藥質(zhì)量控制（中控指標和質(zhì)量標準）中項目的設(shè)定和建立提供了參考依據(jù)。（四）不同靶動物的需要劑型的選擇要考慮不同靶動物的需要。例如用于休克、中毒、麻醉蘇醒等的解救藥和保定藥，通常宜選擇注射劑型?？赏ㄟ^文獻調(diào)研，或通過制劑與包裝材料相容性研究等實驗，初步選擇內(nèi)包裝材料（容器），并通過加速試驗和長期留樣試驗繼續(xù)進行考察。四、名詞解釋結(jié)構(gòu)確證用對照品：是指申報獸藥為已批準上市的獸藥時，從有合法生產(chǎn)資格的非申報單位得到的符合法定標準的樣品，包括來自藥檢所的樣品、試劑公司的化合物等。對于全新結(jié)構(gòu)的獸藥，由于沒有相關(guān)的文獻和對照品，單一的信息往往不能證明獸藥的結(jié)構(gòu)，需要對各種方法所得結(jié)果進行綜合分析，才能準確的解析獸藥結(jié)構(gòu)，包括絕對構(gòu)型以及晶型、結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑的情況。以上分析方法均有各自的優(yōu)、缺點，在獸藥的結(jié)構(gòu)確證研究中應(yīng)根據(jù)獸藥的結(jié)構(gòu)特征，選擇適宜的方法，同時也可利用不同方法所得結(jié)果進行相互補充、佐證，以確定存在于獸藥中水或溶劑的種類、數(shù)量和形式。 可獲得測試獸藥的吸附水／溶劑、結(jié)晶水/溶劑及初步的分解溫度等信息，結(jié)合差熱分析的信息，還可判斷測試獸藥在熔融時是否分解。 某些結(jié)構(gòu)相同但晶型不同的獸藥，它們的紅外光譜在某些區(qū)域可能存在一定的差異，因此比較獸藥的紅外光譜，可用于區(qū)分獸藥的晶型。手性獸藥的結(jié)構(gòu)（或通過生成其衍生物）確證應(yīng)在上述一般研究的基礎(chǔ)上，采用特殊手段對其絕對構(gòu)型進行確證，特別是對于創(chuàng)新獸藥，絕對構(gòu)型的確定具有非常重要的意義。 二維核磁共振譜（三）結(jié)構(gòu)確證研究的一般內(nèi)容1. 一般獸藥的結(jié)構(gòu)確證對于因晶型影響其溶解性、穩(wěn)定性、生物利用度和活性的獸藥，在無相應(yīng)藥理、藥效等研究證明該晶型的安全性和有效性時，應(yīng)確證自制品與國外上市藥用晶型的一致性。對于已有實驗證據(jù)或文獻報道不同立體異構(gòu)體在藥效、藥代或毒理等方面有明顯不同或有相互作用的獸藥，其混合物中各組分的構(gòu)型確證和比例測定更有必要。內(nèi)控標準：是指根據(jù)工藝路線的要求，生產(chǎn)企業(yè)或研發(fā)單位制訂的某一化合物的質(zhì)量控制標準。（六）雜質(zhì)的分析原料藥制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)是原料藥雜質(zhì)的主要來源，該方面的工作是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。因此，在獸藥研發(fā)過程中，研發(fā)者應(yīng)積極主動收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，并盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報告，并對此進行科學的分析，作出合理的結(jié)論，充分的數(shù)據(jù)報告也將有利于藥品評價者對原料藥制備工藝的評價，需要說明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿獸藥研發(fā)的整個過程。對于新的化學實體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長短、收率的高低以及反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求等因素后，確定合理的合成路線；或者根據(jù)國內(nèi)外對類似結(jié)構(gòu)化合物的文獻報道，進行綜合分析，確定適宜的合成方法。色譜方法對分析設(shè)備、電子儀器的依賴程度較高，因此所有色譜方法均應(yīng)進行該指標驗證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分。鑒別、限量檢查、含量測定等方法均應(yīng)考察其專屬性。驗證內(nèi)容有：準確度、精密度(包括重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性)、專屬性、檢測限、定量限、線性、范圍、耐用性和系統(tǒng)適用性等。10. 酊劑 對溫度特別敏感的中藥、天然藥物制劑，長期試驗可在溫度6℃177。三、長期試驗也可采用恒濕恒溫箱或其他適宜設(shè)備。半成品率、成品率應(yīng)相對穩(wěn)定。并結(jié)合藥品穩(wěn)定性研究進行相應(yīng)的考察。通過劑型成型研究進一步改進和完善處方設(shè)計，最終確定制劑處方、制劑技術(shù)和設(shè)備。制劑原料的性質(zhì)對制劑工藝、輔料、設(shè)備的選擇有較大的影響，在很大程度上決定了制劑成型的難易。劑型的不同可能導(dǎo)致藥物的作用效果的不同，從而關(guān)系到藥物的臨床療效及不良反應(yīng)。（二）濃縮與干燥工藝評價指標應(yīng)根據(jù)具體品種的情況，結(jié)合工藝、設(shè)備等特點，選擇相應(yīng)的評價指標。鼓勵新技術(shù)新方法的應(yīng)用，但對于新建立的方法，應(yīng)進行方法的可靠性、安全性研究。中藥、天然藥物的成分復(fù)雜，為提高療效、減小劑量、便于制劑，一般需要對藥材進行提取、純化處理。藥材中有時會含有泥沙、灰屑、非藥用部位等雜質(zhì)，甚至會混有霉爛品、蟲蛀品，必須通過凈制除去，以符合藥用要求。檢驗合格后方可投料。對品種不同而質(zhì)量差異較大的藥材，必須固定品種，并提供品種選用的依據(jù)。軟化時，需控制時間、吸水量、溫度等影響因素，以避免有效成分損失或破壞。二、工藝路線中藥、天然藥物提取純化工藝路線是中藥、天然藥物生產(chǎn)工藝科學性、合理性和可行性的基礎(chǔ)和核心。中藥、天然藥物的純化工藝，應(yīng)根據(jù)純化的目的、采用方法的原理和影響因素進行選擇。具體的選擇應(yīng)根據(jù)研究的情況，需要考察的因素等來確定。由于中藥處方量、半成品量及性質(zhì)、臨床服用劑量不同，不同劑型的載藥量不同，所選擇的劑型也應(yīng)不同。新輔料的應(yīng)用，為改進和提高制劑質(zhì)量，研究和開發(fā)新劑型、新制劑提供了基礎(chǔ)。（二）制劑成型工藝研究評價指標的選擇制劑工藝研究評價指標的選擇，是確保制劑成型研究達到預(yù)期目的的重要內(nèi)容。中試研究是對實驗室工藝合理性的驗證與完善，是保證工藝達到生產(chǎn)穩(wěn)定性、可操作性的必經(jīng)環(huán)節(jié)，是藥物研究工作的重要內(nèi)容之一，直接關(guān)系到藥品的安全、有效和質(zhì)量可控。獸用中藥、天然藥物穩(wěn)定性試驗技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述穩(wěn)定性試驗是考察藥物在溫度、濕度、光線、微生物的影響下隨時間變化的規(guī)律，目的是為中藥、天然藥物制劑的生產(chǎn)、包裝、貯存、運輸條件以及最終藥品有效期的確定提供科學依據(jù)。5%的條件下放置6個月。2℃，相對濕度60%177。2℃，相對濕度60%177。 此外，有些中藥、天然藥物制劑還應(yīng)考察使用過程中的穩(wěn)定性。性狀（吸潮、軟化）、鑒別、含量、粒度、水分、粒度、溶化性性狀、鑒別、含量、澄明度、有關(guān)物質(zhì)、pH值、不溶性微粒、無菌 為考察隨機變動因素對精密度的影響，應(yīng)進行中間精密度試驗。典型的變動因素有：被測溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時間等。當制劑的處方組成改變、輔料變更時，可能會影響鑒別的專屬性、溶出度和含量測定的準確度，因此需要進行輔料對鑒別、對含量測定影響的方法再驗證。+ + +① + + ? ? + + + + 上表中列舉了在不同類型的分析方法驗證中被認為是最重要的項目，“?”表示通常不需要驗證的項目，“+”表示通常需要驗證的項目，如遇特殊情況，仍應(yīng)根據(jù)具體分析對象和情況而定。起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來源、標準和供貨商的檢驗報告，必要時應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標準。對于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒有文獻報道，因此其結(jié)構(gòu)研究對于認知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對其結(jié)構(gòu)進行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻資料進行比較。在工藝研究中需對工藝過程中可能產(chǎn)生的“三廢”問題進行考慮，盡可能避免使用有毒、污染環(huán)境的溶劑或試劑，在確定合成路線時盡可能避免采用可能會對環(huán)境造成污染的路線，并需要結(jié)合生產(chǎn)工藝制訂合理的“三廢”處理方案。1. 一般獸藥采用常規(guī)方法如元素分析（必要時采用高分辨質(zhì)譜）、UV、IR、NMR、MS、熱分析（差熱或熱重）、粉末X衍射(XRPD )等即可確證藥物的結(jié)構(gòu)。在進行一般要求的各項測試基礎(chǔ)上，考慮以適當手段反映獸藥中金屬元素的種類、存在形式和含量的確證試驗；不適于或不能測試金屬鹽本身的項目，可考慮以成鹽前的酸分子或配位體的相應(yīng)測試結(jié)果進行佐證。如各步中間體均進行了質(zhì)譜測定，可根據(jù)相關(guān)中間體的結(jié)構(gòu)信息，推測出進行反應(yīng)的氨基酸的種類。溶劑峰或部分溶劑中的溶劑化水峰可能會對獸藥部分信號有干擾，因此測試時應(yīng)選擇適宜的溶劑或方法，以使獸藥所有信號得到充分顯示。 對于分子式中含F(xiàn)、P 等元素的獸藥，進行相應(yīng)的F、P 譜測試，除可提供相應(yīng)元素的種類、在分子中所處的化學環(huán)境等信息外，對獸藥元素組成確定亦有重要的佐證作用。 可獲得有關(guān)獸藥晶型的相關(guān)信息、獸藥的相對或絕對構(gòu)型以及與獸藥以結(jié)晶形式存在的水/溶劑及含量等一系列信息。 例如化學比較法、核磁共振法等。 干燥失重AES常用于金屬元素的定性研究， AAS 可用于金屬元素的定量研究。（六）獸藥的分子式、分子量、結(jié)構(gòu)式及理化常數(shù)1. 分子式和分子量制劑研發(fā)的目的就是要保證藥物的安全、有效、穩(wěn)定、使用方便。因此，研究中需要注意加強各項工作間的溝通和協(xié)調(diào)，對研究結(jié)果需注意進行全面、綜合的分析。用于大家畜的外用殺蟲劑宜選擇澆潑劑或藥浴用溶液劑等劑型，用于寵物的外用殺蟲劑宜選擇滴劑、噴劑等劑型。（二）臨床治療的需要劑型的選擇要考慮臨床治療的需要。（四）獸藥包裝材料（容器）的選擇主要側(cè)重于獸藥內(nèi)包裝材料（容器）的考察。對于已有文獻報道的獸藥，將其物理常數(shù)的測試結(jié)果與文獻報道值比較，對獸藥的結(jié)構(gòu)確證亦是一種有力的支持。（五）綜合解析以上每一種方法僅對獸藥的結(jié)構(gòu)研究提供相對分散的部分的信息，需要通過綜合解析對這些信息進行綜合全面分析，才能得到目標化合物完整的結(jié)構(gòu)情況，綜合解析不應(yīng)是各項試驗結(jié)果的羅列。 如通過核磁共振測試，有可能獲得獸藥中含有的部分結(jié)晶溶劑的信息。 熱重 紅外光譜（IR）應(yīng)注意的是，在采用該方法測定獸藥絕對構(gòu)型時，要在相同的溶劑中以相同的濃度和近乎相同的溫度測定旋光，以保證比較的可靠性。 可用于固態(tài)單一化合物的鑒別與晶型確定，晶態(tài)與非晶態(tài)物質(zhì)的判斷，多種化合物組成的多項（組分）體系中的組分（物相）分析（定性或定量），原料藥（晶型）的穩(wěn)定性研究等。另外值得注意的是鹽酸鹽藥物在采用KBr 壓片時可能會發(fā)生離子交換現(xiàn)象，應(yīng)分別對氯化鉀壓片和溴化鉀壓片法測得的結(jié)果進行比較，并根據(jù)結(jié)果選擇適宜的壓片基質(zhì)。（二）測試樣品的要求在結(jié)構(gòu)確證的研究中，供試樣品的純度需要進行一定的控制，只有使用符合要求的供試品進行結(jié)構(gòu)研究，才能獲得獸藥正確的結(jié)構(gòu)信息一般情況下，采用原料藥制備工