【文章內(nèi)容簡(jiǎn)介】 線(xiàn)性關(guān)系?？捎靡毁A備液經(jīng)精密稀釋?zhuān)蚍謩e精密稱(chēng)樣，制備一系列供試品的方法進(jìn)行測(cè)定，至少制備5個(gè)濃度的供試品。以測(cè)得的響應(yīng)信號(hào)作為被測(cè)物濃度的函數(shù)作圖，觀察是否呈線(xiàn)性，再用最小二乘法進(jìn)行線(xiàn)性回歸。必要時(shí)，響應(yīng)信號(hào)可經(jīng)數(shù)學(xué)轉(zhuǎn)換，再進(jìn)行線(xiàn)性回歸計(jì)算。 數(shù)據(jù)要求：應(yīng)列出回歸方程、相關(guān)系數(shù)和線(xiàn)性圖。（七）范圍 范圍系指能達(dá)到一定精密度、準(zhǔn)確度和線(xiàn)性，測(cè)試方法適用的高低限濃度或量的區(qū)間。 范圍應(yīng)根據(jù)分析方法的具體應(yīng)用和線(xiàn)性、準(zhǔn)確度、精密度結(jié)果及要求確定。對(duì)于有毒的、具特殊功效或藥理作用的成分，其范圍應(yīng)大于被限定含量的區(qū)間。溶出度或釋放度中的溶出量測(cè)定，范圍應(yīng)為限度的177。20％。（八）耐用性 耐用性系指在測(cè)定條件有小的變動(dòng)時(shí)，測(cè)定結(jié)果不受影響的承受程度，為使方法用于常規(guī)檢驗(yàn)提供依據(jù)。開(kāi)始研究分析方法時(shí)，就應(yīng)考慮其耐用性。如果測(cè)試條件要求苛刻，則應(yīng)在方法中寫(xiě)明。典型的變動(dòng)因素有：被測(cè)溶液的穩(wěn)定性，樣品提取次數(shù)、時(shí)間等。液相色譜法中典型的變動(dòng)因素有：流動(dòng)相的組成比例或pH值，不同廠牌或不同批號(hào)的同類(lèi)型色譜柱，柱溫，流速及檢測(cè)波長(zhǎng)等。氣相色譜法變動(dòng)因素有：不同廠牌或批號(hào)的色譜柱、固定相，不同類(lèi)型的擔(dān)體，柱溫，進(jìn)樣口和檢測(cè)器溫度等。薄層色譜的變動(dòng)因素有：不同廠牌的薄層板，點(diǎn)樣方式及薄層展開(kāi)時(shí)溫度及相對(duì)濕度的變化等。 經(jīng)試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明小的變動(dòng)能否通過(guò)設(shè)計(jì)的系統(tǒng)適用性試驗(yàn)，以確保方法有效。（九）系統(tǒng)適用性試驗(yàn)對(duì)一些儀器分析方法，在進(jìn)行方法驗(yàn)證時(shí)，有必要將分析設(shè)備、電子儀器與實(shí)驗(yàn)操作、測(cè)試樣品等一起當(dāng)作完整的系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估。系統(tǒng)適用性便是對(duì)整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)估的指標(biāo)。系統(tǒng)適用性試驗(yàn)參數(shù)的設(shè)置需根據(jù)被驗(yàn)證方法類(lèi)型而定。色譜方法對(duì)分析設(shè)備、電子儀器的依賴(lài)程度較高，因此所有色譜方法均應(yīng)進(jìn)行該指標(biāo)驗(yàn)證，并將系統(tǒng)適用性作為分析方法的組成部分。具體驗(yàn)證參數(shù)和方法參考《中國(guó)獸藥典》有關(guān)規(guī)定。三、方法再驗(yàn)證在某些情況下，如原藥提取工藝改變、制劑處方或工藝改變、分析方法改變等，均有必要對(duì)分析方法再次進(jìn)行全面或部分指標(biāo)的驗(yàn)證，以保證分析方法可靠，這一過(guò)程稱(chēng)為方法再驗(yàn)證。再驗(yàn)證原則：根據(jù)改變的程度進(jìn)行相應(yīng)的再驗(yàn)證。當(dāng)原藥提取工藝或制劑工藝發(fā)生改變時(shí)，含量測(cè)定方法的專(zhuān)屬性就需要再進(jìn)行驗(yàn)證，以證明含量測(cè)定方法中發(fā)生的成分變化對(duì)主成份的測(cè)定無(wú)干擾。當(dāng)制劑的處方組成改變、輔料變更時(shí)，可能會(huì)影響鑒別的專(zhuān)屬性、溶出度和含量測(cè)定的準(zhǔn)確度，因此需要進(jìn)行輔料對(duì)鑒別、對(duì)含量測(cè)定影響的方法再驗(yàn)證。當(dāng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中某一項(xiàng)目分析方法發(fā)生改變時(shí)，如采用高效液相色譜法測(cè)定含量時(shí)，檢測(cè)波長(zhǎng)發(fā)生改變，則需要重新提供檢測(cè)限、專(zhuān)屬性、準(zhǔn)確度、精密度、線(xiàn)性等相應(yīng)的方法學(xué)研究資料，證明修訂后分析方法的合理性、可行性。附表 檢驗(yàn)項(xiàng)目和驗(yàn)證內(nèi)容 項(xiàng)目 內(nèi)容鑒別限量檢查含量測(cè)定及 溶出量測(cè)定定量限度確性 重復(fù)性 中間精密度 重現(xiàn)性② 專(zhuān)屬性③ 檢測(cè)限 定量限 線(xiàn)性 范圍 耐用性 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)? ? ? + + + ? ? ? + ++ + +① + + ? + + + + +? ? ? + + + ? ? ? + ++ + +① + + ? ? + + + + ①已有重現(xiàn)性驗(yàn)證，不需驗(yàn)證中間精密度。 ②重現(xiàn)性只有在該分析方法將被法定標(biāo)準(zhǔn)采用時(shí)做。 ③如一種方法不夠?qū)?，可用其他分析方法予以補(bǔ)充。 上表中列舉了在不同類(lèi)型的分析方法驗(yàn)證中被認(rèn)為是最重要的項(xiàng)目，“?”表示通常不需要驗(yàn)證的項(xiàng)目，“+”表示通常需要驗(yàn)證的項(xiàng)目，如遇特殊情況，仍應(yīng)根據(jù)具體分析對(duì)象和情況而定。獸用化學(xué)原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究技術(shù)指導(dǎo)原則A 獸用化學(xué)原料藥制備研究技術(shù)指導(dǎo)原則一、概述獸用化學(xué)原料藥的制備是獸藥研究和開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)，是獸藥研發(fā)的起始階段，其主要目的是為獸藥研發(fā)過(guò)程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究提供合格的原料藥，為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息，為工業(yè)化生產(chǎn)提供穩(wěn)定、可行的生產(chǎn)工藝，為上市獸藥的生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。本指導(dǎo)原則是一個(gè)通用的原則，適用于經(jīng)化學(xué)全合成或半合成以及從動(dòng)、植物中提取的獸用原料藥的研制，包括新獸藥、進(jìn)口獸藥和已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的獸藥，經(jīng)微生物發(fā)酵得到的獸藥也可參考該指導(dǎo)原則的要求。因此本指導(dǎo)原則只是給予獸藥研發(fā)者原料藥制備研究中應(yīng)關(guān)注的基本問(wèn)題，可根據(jù)原料藥研發(fā)的實(shí)際情況，采用其他更有效的方法和手段，但是必須符合獸藥研發(fā)的規(guī)律，能夠科學(xué)、合理地解釋和處理獸藥研發(fā)中的問(wèn)題。二、原料藥制備研究的一般過(guò)程原料藥制備研發(fā)過(guò)程一般包括以下六個(gè)階段：（一）確定目標(biāo)化合物：通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研、藥效學(xué)篩選實(shí)驗(yàn)或其它有關(guān)基礎(chǔ)研究工作，確定所需要進(jìn)行研發(fā)的化合物。（二）設(shè)計(jì)合成路線(xiàn)：根據(jù)目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)特性，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜合分析，確定一條工藝簡(jiǎn)單、成本合理、收率相對(duì)較高、終產(chǎn)品易于純化的合成路線(xiàn)。（三）制備目標(biāo)化合物：通過(guò)化學(xué)反應(yīng)、生物發(fā)酵或其他方法制備出質(zhì)量符合要求的目標(biāo)化合物，為產(chǎn)品進(jìn)行結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量控制等藥學(xué)方面的研究，以及藥理毒理研究和臨床研究提供合格的樣品。（四）結(jié)構(gòu)確證：經(jīng)過(guò)物理或化學(xué)的方法，準(zhǔn)確無(wú)誤地確證目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)（包含立體結(jié)構(gòu)）（參考原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。（五）工藝優(yōu)化：綜合考慮工藝路線(xiàn)的反應(yīng)條件、環(huán)保情況、產(chǎn)品精制與純化的可行性、原材料獲得的難易程度等對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化。（六）中試放大研究、工業(yè)化生產(chǎn)：通過(guò)對(duì)中試、工業(yè)化生產(chǎn)工藝路線(xiàn)的研究，確定穩(wěn)定、可行的工藝，為獸藥的制劑生產(chǎn)提供符合要求的原料藥。三、原料藥制備研究的一般內(nèi)容（一）工藝的選擇制備工藝選擇的目的是通過(guò)對(duì)擬合成的目標(biāo)化合物的文獻(xiàn)調(diào)研，設(shè)計(jì)或選擇合理的合成路線(xiàn)；對(duì)所選擇的路線(xiàn)進(jìn)行初步分析，對(duì)該化合物的國(guó)內(nèi)外研究情況、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況有一個(gè)總體的認(rèn)識(shí)；對(duì)所采用的工藝有一個(gè)初步的評(píng)價(jià)，也為獸藥的評(píng)價(jià)提供可靠依據(jù)，這個(gè)階段是原料藥制備工藝研究的必然階段。對(duì)于新的化學(xué)實(shí)體，根據(jù)其結(jié)構(gòu)特征，綜合考慮起始原料獲得的難易程度、合成步驟的長(zhǎng)短、收率的高低以及反應(yīng)的后處理、反應(yīng)條件是否符合工業(yè)生產(chǎn)、環(huán)保要求等因素后，確定合理的合成路線(xiàn)；或者根據(jù)國(guó)內(nèi)外對(duì)類(lèi)似結(jié)構(gòu)化合物的文獻(xiàn)報(bào)道，進(jìn)行綜合分析，確定適宜的合成方法。對(duì)于通過(guò)微生物發(fā)酵獲得的原料藥或者從動(dòng)、植物中提取獲得的原料藥，經(jīng)對(duì)原材料和工藝過(guò)程的可控性分析，綜合考慮成本、環(huán)保情況等，確定一條可以確保產(chǎn)品質(zhì)量可控、收率較高的工藝路線(xiàn)。對(duì)于結(jié)構(gòu)已知的獸藥，通過(guò)文獻(xiàn)調(diào)研，對(duì)有關(guān)該獸藥制備的研究情況有一個(gè)全面的了解；對(duì)所選擇的路線(xiàn)從收率、成本、“三廢”處理、起始原料是否易得、是否適合工業(yè)化生產(chǎn)等方面進(jìn)行綜合分析，選擇相對(duì)合理的合成路線(xiàn)。若所選擇的路線(xiàn)為創(chuàng)新路線(xiàn)，通過(guò)對(duì)現(xiàn)有的路線(xiàn)進(jìn)行分析，與文獻(xiàn)報(bào)道路線(xiàn)進(jìn)行比較，說(shuō)明采用該路線(xiàn)的理由；若使用文獻(xiàn)報(bào)道的路線(xiàn)，也要對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道路線(xiàn)進(jìn)行全面的比較、分析，這樣有利于研發(fā)者對(duì)此路線(xiàn)有較深入的理解和認(rèn)識(shí)。（二）起始原料、試劑的選擇原則主要分為起始原料的選擇，溶劑、試劑的選擇，內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等三部分。起始原料應(yīng)質(zhì)量穩(wěn)定、可控，應(yīng)有來(lái)源、標(biāo)準(zhǔn)和供貨商的檢驗(yàn)報(bào)告，必要時(shí)應(yīng)根據(jù)合成工藝的要求建立內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)由起始原料引入的雜質(zhì)、異構(gòu)體，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的研究并提供質(zhì)量控制方法，對(duì)具有手性中心的起始原料，應(yīng)制訂作為雜質(zhì)的對(duì)映體異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度，同時(shí)應(yīng)對(duì)該起始原料在制備過(guò)程中可能引入的雜質(zhì)有一定的了解。2. 溶劑、試劑的選擇一般來(lái)說(shuō)應(yīng)選擇毒性較低的試劑；有機(jī)溶劑的選擇一般避免使用一類(lèi)溶劑，控制使用二類(lèi)溶劑，同時(shí)應(yīng)對(duì)所用試劑、溶劑的毒性進(jìn)行說(shuō)明，這樣有利于在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行控制，也有利于勞動(dòng)保護(hù)。有機(jī)溶劑選擇的詳細(xì)內(nèi)容請(qǐng)參閱化學(xué)獸藥有機(jī)溶劑殘留量研究的技術(shù)指導(dǎo)原則。3. 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)在獸藥的制備工藝中，起始原料、試劑可能存在著某些雜質(zhì)，若在反應(yīng)過(guò)程中無(wú)法將其去除或者參與了副反應(yīng)，對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量有一定的影響，因此需要制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)對(duì)其進(jìn)行控制。一般要求對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有一定影響的起始原料、試劑制訂內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)還應(yīng)注意在工藝優(yōu)化和中試放大過(guò)程中起始原料和重要試劑規(guī)格的改變對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響。一般來(lái)說(shuō)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面：（1）對(duì)名稱(chēng)、化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)要有清楚的描述；（2）要有具體的來(lái)源，包括生產(chǎn)廠家和簡(jiǎn)單的制備工藝；（3）提供證明其含量的數(shù)據(jù)，對(duì)所含雜質(zhì)情況（包含有毒溶劑）進(jìn)行定量或定性的描述；（4）如果需要采用起始原料或試劑進(jìn)行特殊反應(yīng)，對(duì)其質(zhì)量應(yīng)有特別的要求，如：對(duì)于必須在干燥條件下進(jìn)行的反應(yīng)，需要對(duì)起始原料或試劑中的水分含量進(jìn)行嚴(yán)格的要求和控制；若起始原料為手性化合物，需要對(duì)對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的限度有一定的要求；（5）對(duì)于不符合內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的起始原料或試劑，應(yīng)對(duì)其精制方法進(jìn)行研究，這樣有利于對(duì)工藝和終產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行控制。通常，在工藝路線(xiàn)穩(wěn)定的條件下，所采用的起始原料、試劑的質(zhì)量也應(yīng)相對(duì)穩(wěn)定。（三）工藝數(shù)據(jù)的積累在獸藥研發(fā)過(guò)程中，原料藥的制備工藝研究是一個(gè)不斷探索和完善的動(dòng)態(tài)過(guò)程，獸藥研發(fā)者需要對(duì)制備工藝不斷地進(jìn)行試驗(yàn)，反復(fù)進(jìn)行優(yōu)化，以達(dá)到獲得一個(gè)可行、穩(wěn)定、收率較高、成本合理并適合工業(yè)化生產(chǎn)的工藝路線(xiàn)。在這個(gè)重復(fù)完善的過(guò)程中，積累充足的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)對(duì)判斷工藝路線(xiàn)的可行性、穩(wěn)定性具有重要意義，同時(shí)也可以為質(zhì)量研究提供有關(guān)信息。因此，在獸藥研發(fā)過(guò)程中，研發(fā)者應(yīng)積極主動(dòng)收集有關(guān)的工藝研究數(shù)據(jù)，并盡可能提供充分的原料藥制備數(shù)據(jù)的報(bào)告，并對(duì)此進(jìn)行科學(xué)的分析，作出合理的結(jié)論，充分的數(shù)據(jù)報(bào)告也將有利于藥品評(píng)價(jià)者對(duì)原料藥制備工藝的評(píng)價(jià)，需要說(shuō)明的是，數(shù)據(jù)的積累貫穿獸藥研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。工藝數(shù)據(jù)的報(bào)告一般從以下幾個(gè)方面考慮：對(duì)工藝有重要影響的參數(shù)、投料量、產(chǎn)品收率及質(zhì)量檢驗(yàn)結(jié)果（包括外觀、熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、晶型、結(jié)晶水、有關(guān)物質(zhì)、異構(gòu)體、含量等），并說(shuō)明樣品的批號(hào)、生產(chǎn)日期、制備地點(diǎn)。工藝數(shù)據(jù)報(bào)告一般分為臨床研究和生產(chǎn)研究?jī)蓚€(gè)階段，可采用表格的形式進(jìn)行匯總，參考式樣見(jiàn)附件。（四）中間體的研究及質(zhì)量控制在原料藥制備研究的過(guò)程中，中間體的研究和質(zhì)量控制是不可缺少的部分，其結(jié)果對(duì)原料藥制備工藝的穩(wěn)定具有重要意義，也可以為原料藥的質(zhì)量研究提供重要信息，同時(shí)也可以為結(jié)構(gòu)確證研究提供的重要依據(jù)，對(duì)中間體結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，可以為終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證起輔助作用（詳見(jiàn)原料藥結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則）。一般來(lái)說(shuō)，由于關(guān)鍵中間體對(duì)終產(chǎn)品的質(zhì)量和安全性有一定的影響，因此對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行控制有較大意義。對(duì)于新結(jié)構(gòu)中間體，由于沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道，因此其結(jié)構(gòu)研究對(duì)于認(rèn)知該化合物的特性、判斷工藝的可行性和對(duì)終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證具有重要作用。對(duì)關(guān)鍵中間體、新結(jié)構(gòu)中間體質(zhì)量進(jìn)行控制，對(duì)工藝的穩(wěn)定性、終產(chǎn)品的質(zhì)量研究具有重要的意義。對(duì)于一般中間體的質(zhì)量要求可相對(duì)簡(jiǎn)單，對(duì)其質(zhì)量可以進(jìn)行定量控制。有時(shí)，因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，有必要對(duì)已知結(jié)構(gòu)中間體的結(jié)構(gòu)進(jìn)行研究。一般情況下應(yīng)對(duì)其理化常數(shù)、質(zhì)量（定性、定量）進(jìn)行研究，根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)研究一般應(yīng)包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等，并與文獻(xiàn)報(bào)道的有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。質(zhì)量控制一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。結(jié)構(gòu)研究：如果因終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。2. 新結(jié)構(gòu)的中間體一般情況下應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并對(duì)理化常數(shù)、質(zhì)量控制（定性、定量）進(jìn)行研究。結(jié)構(gòu)研究：一般來(lái)說(shuō)應(yīng)進(jìn)行紅外、紫外、核磁共振（碳譜、氫譜，必要時(shí)進(jìn)行二維相關(guān)譜研究）和質(zhì)譜（包括高分辨質(zhì)譜）等的研究，以確證該中間體的結(jié)構(gòu)。理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括：性狀、異構(gòu)體（對(duì)于具有立體異構(gòu)的化合物）、有關(guān)物質(zhì)、含量等。一般情況下應(yīng)對(duì)其理化常數(shù)進(jìn)行研究，并與文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，同時(shí)還應(yīng)對(duì)其質(zhì)量進(jìn)行研究，并根據(jù)結(jié)構(gòu)確證研究的需要，提供相應(yīng)的結(jié)構(gòu)研究資料。理化常數(shù)研究一般包括：熔點(diǎn)、沸點(diǎn)、比旋度、溶解性等。質(zhì)量研究一般包括：采用TLC、HPLC 、GC 等方法，對(duì)其在反應(yīng)過(guò)程中進(jìn)行定量或定性控制。結(jié)構(gòu)研究：如果由于終產(chǎn)品結(jié)構(gòu)確證研究的需要，應(yīng)對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行確證，并應(yīng)與有關(guān)的文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較。4. 中間體的再精制對(duì)于不符合標(biāo)準(zhǔn)的中間體，應(yīng)對(duì)其再精制的方法進(jìn)行研究。（五）工藝的優(yōu)化與中試放大在原料藥的工藝研究中，工藝的優(yōu)化與中試放大是原料藥制備從實(shí)驗(yàn)室階段過(guò)渡到工業(yè)化階段不可缺少的環(huán)節(jié)，也是該工藝能否工業(yè)化的關(guān)鍵，同時(shí)對(duì)評(píng)價(jià)工藝路線(xiàn)的可行性、穩(wěn)定性具有重要的意義。原料藥制備工藝優(yōu)化與中試放大的主要任務(wù)是：（1）考核實(shí)驗(yàn)室提供的工藝路線(xiàn)在工藝條件、設(shè)備、原材料等方面是否有特殊的要求，是否適合工業(yè)化生產(chǎn)；（2）確定所用起始原料、試劑或有機(jī)溶劑的規(guī)格或標(biāo)準(zhǔn)；（3）驗(yàn)證小試工藝是否成熟合理，主要經(jīng)濟(jì)指標(biāo)是否接近生產(chǎn)要求；（4）進(jìn)一步考核和完善工藝條件，對(duì)每一步反應(yīng)和單元操作均應(yīng)取得基本穩(wěn)定的數(shù)據(jù)；（5）根據(jù)中試研究資料制訂或修訂中間體和成品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、分析方法；（6）根據(jù)原材料、動(dòng)力消耗和工時(shí)等進(jìn)行初步的技術(shù)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)核算；（7）提出“三廢”的處理方案；（8）提出整個(gè)合成路線(xiàn)的工藝流程，各個(gè)單元操作的工藝規(guī)程。一般來(lái)說(shuō)，中試所采用的原料、試劑的規(guī)格應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)時(shí)一致。通過(guò)動(dòng)、植物中提取的有效單體、通過(guò)微生物發(fā)酵得到的原料藥的實(shí)驗(yàn)室研究、中試與合成獸藥基本相似，僅用提取、分離、純化等工序代替各步化學(xué)反應(yīng)。在工藝優(yōu)化和放大過(guò)程中，中試規(guī)模的工藝在獸藥評(píng)價(jià)中具有非常重要的意義，該階段是連接實(shí)驗(yàn)室研究和工業(yè)化生產(chǎn)的重要部分，是評(píng)價(jià)原料藥制備工藝可行性、真實(shí)性的關(guān)鍵，是質(zhì)量研究的基礎(chǔ)，獸藥研發(fā)者應(yīng)特別重視原料藥的中試放大研究，需要說(shuō)明的是中試規(guī)模工藝的設(shè)備、流程應(yīng)與工業(yè)化生產(chǎn)一致。原料藥的中試的規(guī)模問(wèn)題一直存在爭(zhēng)議，主要是因?yàn)椴煌F藥規(guī)模的要求應(yīng)該是不同的。應(yīng)根據(jù)不同獸藥（創(chuàng)新獸藥、發(fā)酵獸藥、提取獸藥以及劑量較小的獸藥等）的特點(diǎn)，可分別采用下述之一為中試規(guī)模的要求：（a）單劑量的10000 倍以上；（b）終產(chǎn)品達(dá)到公斤級(jí)；（c）單元反應(yīng)器體積不小于20 升。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于創(chuàng)新獸